9. novembril 2015 kell 16.00 kaitseb Kadri Tamme A. Linkbergi nim auditooriumis (L. Puusepa 8) filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja „High volume haemodiafiltration in treatment of severe sepsis – impact on pharmacokinetics of antibiotics and inflammatory response" („Suuremahuline hemodiafiltratsioon raske sepsise ravis – toime antibiootikumide farmakokineetikale ning süsteemsele põletikureaktsioonile").
Juhendajad professor Joel Starkopf, dr. med. (TÜ anestesioloogia ja intensiivravi kliinik) ja külalisprofessor Hartmut Kern, dr. med. (TÜ anestesioloogia ja intensiivravi kliinik).
Oponent professor Jan J. De Waele, MD, PhD (Dept. of Critical Care Medicine, Ghent University Hospital, Belgium).
Kokkuvõte:
Suuremahuline hemodiafiltratsioon raske sepsise ravis – toime antibiootikumide farmakokineetikale ning süsteemsele põletikureaktsioonile.
Sepsis – organismi ülepiiriline reaktsioon infektsioonile – ja selle kõige raskemad vormid, raske sepsis ja septiline šokk, on oluline tervishoiuprobleem. Sepsise ravi võtmeküsimusteks on õige antibakteriaalne ravi, kiire infektsioonikolde kontroll ja ülepiirilise põletikureaktsiooni pidurdamine. Põletikureaktsiooni pidurdamiseks on kasutatud mediaatorite kehavälist eemaldamist teatud tüüpi neeruasendusravi – suuremahulise hemodiafiltratsiooni (HVHDF) abil.
Kuigi potentsiaalselt efektiivne põletikureaktsiooni ravis, võib HVHDF organismist eemaldada liigselt antibiootikume, muutes ebaefektiivseks infektsiooni ravi. Käesoleva töö eesmärgiks oli kirjeldada kahe antibiootikumi, doripeneemi ja piperatsilliin/tasobaktaami käitumist HVHDF-i ajal, et leida vajalikud annused, ning kirjeldada selle meetodi toimet patsiendi vereringele ja põletikumediaatorite kontsentratsioonile vereseerumis. Selleks koguti raskes sepsises ja septilises šokis ägeda neerupuudulikkusega patsientidelt 12 vereproovi ühe annuse doripeneemi ja piperatsilliin/tasobaktaami manustamise järgselt ja määrati nende ravimite kontsentratsioonid. Enne ja pärast 10-tunnist HVHDF-i registreeriti patsientide vereringe näitajad ja määrati põletikumediaatorite kontsentratsioonid vereseerumis. Leidsime suured patsientidevahelised erinevused ravimikontsentratsioonides ühesuguse annuse manustamise järgselt. Nii doripeneemi kui piperatsilliin/tasobaktaami keskmine eemaldumine organismist HVHDF-i ajal oli umbes kaks korda aeglasem kui tervetel vabatahtlikel. Raskes sepsises ja septilises šokis ägeda neerupuudulikkusega patsientide raviks HVHDF-i ajal sobivad normaalse neerufunktsiooniga patsientidele soovitatud annused. Suurte patsientidevaheliste erinevuste tõttu on täpsemaks annustamiseks vajalik ravimi kontsentratsioonide jälgimine ravi ajal. Patsientide vereringe paranes HVHDF-i ajal, vereringe paranemine ei olnud tingitud põletikumediaatorite kontsentratsiooni vähenemisest.
Professor Joel Starkopf: Kadri Tamme doktoritöö on hea näide siirdemeditsiinilisest lähenemisest kliiniliselt olulise probleemi lahendamiseks. Ravimite manustamine on arstimise lahutamatu osa. Kuigi ravimite kasutusjuhendid kirjeldavad üsna detailselt ravimite kasutamisnäidustusi ning doseerimist, on igapäevases praktikas küllalt sageli situatsioone, kus me ei tea, kas konkreetsele haigele manustatud ravimi doos on õige või mitte. Intensiivravi haigetel on ravimite metabolism ja eliminatsioon üsna erinev situatsioonist tervetel vabatahtlikel, kellel tehtud uuringutest pärinevad enamasti ravimite doseerimissoovitused. Infektsioonhaiguste ravis on ülioluline antibiootikumide piisav kontsentratsioon vereplasmas. Intensiivravihaigel võib seda olulisel määral mõjutada ägeda neerupuudulikkuse tõttu rakendatud dialüüsravi. Dialüüsravi meetodid on detailides oluliste erinevustega ja see komplitseerib olukorda veelgi. Kadri Tamme uuriski oma doktoritöös kahe antibiootikumi farmakokineetikat haigetel, kes septilise šoki ja ägeda neerupuudulikkuse tõttu vajasid dialüüsravi. Uuringutes testisime matemaatilise modelleerimise rakendatavust antibiootikumide doseerimisskeemi leidmiseks selles kriitilises seisundis haigete rühmal. Kuigi uuringute tulemusena saame anda soovitusi kahe antibiootikumi doosi valimiseks antud haigetel, tõdesime üldistusena, et tuleviku arengutee on pigem ravimite plasmakontsentratsiooni mõõtmine ja jälgimine igal üksikul haigel. Matemaatilisel modelleerimisel on kindlasti tähtis roll kliinilises farmakoloogias, kuid intensiivravi haigetel on ravimite metabolism ning eliminatsioon sedavõrd varieeruv, et ideaalselt täpse mudeli leidmine farmakokineetika kirjeldamiseks on keeruline. Kadri Tamme doktoritöös saadud teadmisi oleme rakendanud raviotsuste tegemisel igapäevases praktikas. Seega on tegu olulise uurimistööga, millel on otsene väljund kliinilises meditsiinis.