Antipsühhootikumid e. neuroleptikumid

Üldiseloomustus

Klassifitseerimine

Toimemehhanism

Näidustused

Kõrvaltoimed

Üldiseloomustus

Antipsühhootikumide (AP) (antipsychotic drugs) e. neuroleptikumide hulka kuuluvad psühhootilisi sümptomeid pärssivad ravimid.

Psühhootilised sümptomid: luulumõtted, hallutsinatsioonid, luululine rahutus, katatoonne rahutus, stuupor, mõtlemise vormilised häired, desorganiseeritud käitumine.

Antipsühhootikumide peamised näidustused:
- psühhootilised häired: skisofreenia, äge psühhootiline episood, skisoafektiivne häire, luululine häire

- psühhootiliste sümtomptomitega psüühikahäired: psühhootiliste sümptomitega raske depressioon, psühhootiliste sümptomitega maina, dementsus psühhootiliste sümptomitega jne.

- tugeva sedatiivse toimega AP (nt kvetiapiin) väikeste annustes kasutatakse ka teistel eesmärkidel nagu püsivad unehäired

Klassifitseerimine

Antipsühhootikumide jaotus keemilise struktuuri alusel on muutunud üha komplitseeritumaks ning ei oma praktilisest seisukohast nii olulist tähendust kui varem sellele omistati.

Kliinilise rakenduse aspektist on märksa olulisem antipsühhootikumide määratlemine olulisemate neuromediatoorsete efektide, antipsühhootilise efekti ning kaasuvate ja kõrvaltoimete profiili alusel.

1) Konventsionaalsed e. esimese põlvkonna antipsühhootikumid (EAP)

a) tugeva antipsühhootilise toimega on näiteks haloperidool;

b) mõõduka ja nõrga antipsühhootilise toimega ning sedatiivsete omadustega antipsühhootikumid: tioridasiin (Melleril), levomepromasiin (Tisercin)

2) "Atüüpilised" e. teise põlvkonna antipsühhootikumid (TAP)

Mõiste "atüüpiline" pärineb ajast, millal klosapiin oma toime profiili tõttu moodustas erandi teistest neuroleptikumidest.

Paljud TAP-d on serotoniini (5HT2A-R) ja dofamiini antagonistid SDA.
SDA tüüpi antipsühhootikumide eelis on ekstrapüramidaalsüsteemi häirete puudumine või vähesus ja teatud toime skisofreenia negatiivsetesse sümtomitesse kuna suurendavad dopamiini vabanemist frontaalkoores.

• olansapiin, quetiapiin, sertindool, risperidoon

Klassifikatsioon keemilise struktuuri alusel
Fenotiasiinid	Kloorpromasiin (Largacil) Peritsiasiin (Neuleptiil) Tioridasiin (Melleril) Perfenasiin*
Butürofenoonid	Haloperidool · Melperoon (Buronil)
Tioksanteeni derivaadid	Flupentiksool (Fluanxol, Fluanxol Depot) Kloorprotikseen (Truxal) Tsüklopentiksool (Cisordinol, Cisordinol-Acutard, Cisordinol Depot)
Muud:	Indooliderivaadid: - sertindool Dibensodiasepiini ja dibensoksanteeni drivaadid: - klosapiin (Leponex), - olansapiin (Zyprexa), - quetiapiin (Seroquel), - amisulpiriid (Solian) Muud ained: - risperidoon (Rispolept)

Neuroleptikumide toimemehhanism
Traditsioonilised neuroleptikumid	SDA tüüpi neuroleptikumid
D2-retseptorite blokaad leevendab positiivseid sümptomeid	D2-retseptorite blokaad vähendab positiivseid sümptomeid
D2-retseptorite blokaad põhjustab ekstrapüramidaalsete sümptomite tekke (akatiisia, düstoonia, ...)	Nigrostriaalne 5HT2A-retseptorite blokaad vähendab serotoniini põhjustatud dofamiini pärssimist -  Indirektne dofamiini stimulatsioon vähendab EPS
D2-retseptorite blokaad ei leevenda negatiivseid sümptomeid (pigem ülemäärane blokaad suurendab)	DA-mesokortikaalsete 5HT2-retseptorite blokaad vähendab serotoniini põhjustatud dofamiini pärssimist -  Indirektne dofamiini stimulatsioon leevendab negatiivseid sümptomeid

Neuroleptikumide toimeprofiil retseptoritele
Neuroleptikum	Retseptorid
	D1	D2	5-HT2	alpha1	Chol	Hist
Haloperidool*	.	+++	+	+(2)	(+)	.
Klosapiin	++	+	+++	+++	+++	++
Olansapiin	++	++	+++	++	++	++
Quetiapiin	(+)	+	+	++	(+)	++
Risperidoon	-	+++	+++	+++	(+)	-
Sertindool	-	+	+++	++	(+)	-

Neuroleptikumide näidustused (vt täpsemalt Ravimiregister või ATC puu)

Psühhootilised häired

• Skisofreenia
• Skisotüüpne häire
• Äge psühhoos (s.h. nn "reaktiivne psühhoos")
• Skisoafektiivne häire
• Luululine häire
• Psühhootilised sümptomid meeleoluhäirete korral
• Muud psühhootilised seisundid

Orgaanilised psühhoosid

• Psühhootilised sümptomid dementsuse korral
• Orgaaniline luululine häire
• Orgaaniline hallutsinoos
• Intoksikatsioonipsühhoosid
• Psühhootilised häired psühhoaktiivsetest ainetest
• Võõrutusdeliirium alkoholist

Käitumishäired

• Autism
• Dementsus
• Impulsikontrollihäired
• Isiksushäired

Neuroleptikumide kõrvaltoimed

- Akatiisia
- Düstoonia
- Parkinsonism
- Tardiivne düskineesia
- Maliigne neuroleptiline sündroom
- Antikoliinergilised kõrvalnähud
- Kehakaalu suurenemine
- Hematoloogilised kõrvaltoimed
- Toime maksafunktsioonidele
- EEG-muutused ja epileptilised krambid

Akatiisia
Kirjeldus	Subjektiivsed vaevused seesmine rahutus sund pidevalt liikuda võimetus relakseeruda ärevus pingetunne kärsitus Motoorne püsimatus: tammumine võimetus rahulikult istuda keha liigutamine ette-taha korduvad liigutused kätes ja jalgades
Tulemus	tugev distress raskused akatiisia eristamisel psühhootilisest rahutusest; annuse suurendamine rahutuse korral võib põhjustada akatiisiat ja summaarselt väljendunumat rahutust
Esinemine	20-25% varsti pärast ravi algust
Riskifaktorid	tugeva antipsühhootilise toimega neuroleptikum nooremad mehed annusest sõltuv kiire annuse tõstmine
Vältimine/ravi	ravi alustamine madala annusega annuse aeglane tõstmine annuse kohandamine antikoliinergiline korrektor bensodiasepiinid muu neuroleptikum SDA tüüpi neuroleptikum

Düstoonia
Kirjeldus	lihasgruppide vastutahtelised kontraktsioonid ebatavalised poosid ebanormaalne kaela ja/või jäsemete asend keele protrusioon, tortikollis, trism larüngeaalne ja farüngeaalne konstriktsioon
Tagajärg	väljendunud distress koostöö halvenemine düsartria neelamisraskused, lämbumisoht
Sagedus	kuni 25% sõltuvalt ravimist ja annusest enamasti peale esimesi ravipäevi
Riskifaktorid	nooremad mehed kõrge algannus kiire annuse tõstmine tugeva antipsühhootilise toimega neuroleptikum
Vältimine/ravi	ravi alustamine madala annusega annuse aeglane tõstmine ägedas seisundis antikoliinergiline aine i/v annuse kohandamine ravimi vahetus antikoliinergiline korrektor p/o muu neuroleptikum SDA tüüpi neuroleptikum

Parkinsonism
Kirjeldus	klassikaline triaad: bradükineesia, rigiidsus, treemor bradükineesia liigutuste vähesus pehme monotoonne hääl vähenenud võime liigutuste alustamiseks käte liigutamise vähenemine kõndimisel vähenenud spontaanne aktiivsus rigiidsus enamasti sümmeetriline käte ja jalgade küünarliigese rigiidsus treemor rütmiline enam väljendunud puhkeseisundis väheneb tegutsemisel harva perioraalne treemor ("küülikusündroom") Mõtlemise ja emotsionaal/kognitiivse väljenduslikkuse pidurdumine
Tagajärg	tegutsemise ja mõtlemise pidurdumine halvendab psühhosotsiaalset funktsioneerimist ja raskendab  rehabilitatsiooni stigmatism raskused seisundi eristamisel negatiivsetest sümptomitest ja depressioonist
Sagedus	20-40% 3 kuu vältel pärast ravi algust
Riskifaktorid	nooremad mehed vanemaealised patsiendid tugev antipsühhootiline toime kiire annuse tõstmine kiire antikoliinergiliste vahendite ärajätmine mitteskisofreeniahaige
Vältimine/ravi	annuse aeglane tõstmine annuse vähendamine antikoliinergiline korrektor muu neuroleptikum SDA tüüpi neuroleptikum

Tardiivne düskineesia
Kirjeldus	vastutahtelised korduvad liigutused: atetoos koreaatilised liigutused näolihastes, jäsemetes ja kaelas, väga harva tardiivne akatiisia ja düstoonia
Tagajärg	patsient esitab kaebusi häirete üle häirib ümbritsevaid inimesi raske sotsiaalne reintegreerimine stigmatiseerumine düstoonia suurenemine pärast antikoliinergilise ravimi ordineerimist
Sagedus	20-40% pika aja vältel NL saanud patsientidel 50% nõrk-mõõdukas, 40% raske, 10% väga raske võib kaduda spontaanselt
Riskifaktorid	naised vanemaealised ravi kestus ja annused varem esinenud düskineesia diabetes mellitus neuroleptikumide kasutamine depressiooni ja bipolaarse häire korral
Vältimine/ravi	primaarne profülaktika: NL näidustus sekundaarne profülaktika: NL kohandatud ravi kestus ja annused annuse vähendamine; võib anda mööduva düskineesia antikoliinergiliste ainete limiteerimine SDA tüüpi NL klosapiin

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)
Kirjeldus	primaarsed sümptomid temp. tõus rigiidsus CPK tõus teadvusehäire lisasümptomid rahutus segasus stuupor higistamine ebastabiilne vererõhk tahhükardia leukotsütoos äge ja dramaatiline kulg tunde-päevi hüpotees: tsentraalse dofamiini poolt vahendatud tsentraalne temperatuuri düsregulatsioon
Tagajärg	vajalik kohene vältimatu abi ! eluohtlik seisund !
Sagedus	esineb harva letaalsus 20-30% letaalsus varajase diagnoosi korral 4% MNS klosapiini kasutamisel on leitud koos liitiumiga kasutamisel
Riskifaktorid	meeshaiged tugev antipsühhootiline toime järsk annuse tõus dehüdratatsioon rahutus mania orgaanilised psühhosündroomid kombinatsioonid koos liitiumiga
Vältimine/ravi	profülaktika madal algannus annuse aeglane suurendamine täpne seisundi jälgimine varajane avastamine kõigi neuroleptikumide kasutamise lõpetamine, bensodiasepiinid sedatiivse toime saavutamiseks suunamine intensiivraviosakonda pärast MNS SDA tüüpi neuroleptikumid klosapiin EKR

Antikoliinergilised kõrvalnähud
Kirjeldus	kognitiivsed häired mäluhäired segasus hallutsinatsioonid deliirium üldnähud nägemishäired (akommodatsioonihäired) suukuivus uriini retentsioon hilinenud ejakulatsioon okserefleksi pärssimine sialorröa klosapiini korral
Tagajärg	sümptomaatika ägenemine probleemid kõnelemisel, neelamisel urineerimisraskused kaaries ja oraalne kandidoos paralüütiline iileus
Sagedus	suukuivus kuni 60% nägemishäired kuni 25% sialorröa 25%

Kehakaalu tõus
Kirjeldus	minimaalsest ekstreemse kaalu tõusuni mehhanism: serotoniinergiline, söögiisu tõus iha süsivesikute järele kõrge kalorsusega jookide tarbimine suukuivuse tõttu
Tagajärg	üleliigsest kehakaalust tulenevad terviseprobleemid koostöö halvenemine stigmatiseerumine
Sagedus	kuni 80% nõrga antipsühhootilise toimega ainete puhul kuni 75% klosapiini korral peamiselt esimeste kuude vältel
Riskifaktorid	eelnev ülekaalulisus eelnevad somaatilised probleemid
Vältimine/ravi	patsiendi nõustamine kehakaalu jälgimine soovitused dieedi osas

Hematoloogilised muutused
Kirjeldus	agranulotsütoos leukopeenia aplastiline aneemia (remoksipriid) harva esinevad eosinofiilia, leukotsütoos, trombotsütopeenia
Tagajärg	agranulotsütoos ja leukopeenia - resistentsuse langus infektsioonide suhtes eluohtlikseisund
Sagedus	agranulotsütoos klosapiinist: 1-2% esimese aasta vältel, enamasti ilmneb esimese 18 nädala sees fenotiasiinid: agranulotsütoos 0,5%; leukopeenia 10%
Riskifaktorid	varasem luuüdi patoloogia ravim, mis mõjustab luuüdi
Vältimine/ravi	hematoloogiline skriining enne ravi hematoloogiline kontroll ravi käigus - fenotiasiinid klosapiini kasutamisel hematoloogiline jälgimine  järgi klosapiini kasutamise juhiseid lõpeta ravi, kui leukotsüütide arv on alla 3000 või neutrofiilide arv alla 1500 teiste luuüdi kahjustavate ravimite vältimine

Kõrvaltoimed maksafunktsioonile
Kirjeldus	kerge mööduv maksa ensüümide kõrgenemine kolestaas toksiline mõju maksarakkudele
Tagajärg	ikterus
Sagedus	kloorpromasiin: 25-60% mööduv või kerge ensüümide tõus esimeste kuude vältel 1-2% kolestaatiline ikterus esimeste kasutamisnädalate vältel (sageli koos temp. tõusu ja eosinofiiliaga väga harva teiste klassikaliste  ja SDA tüüpi neuroleptikumide korral
Riskifaktorid	varasem maksahaigus
Vältimine/ravi	annuse vähendamine ravi katkestamine muu neuroleptikum

EEG muutused ja epileptilised krambid
Kirjeldus	krambiläve alanemine epileptilised krambid: kloorpromasiin (annusest sõltuv), klosapiin (annusest sõltuv) krambid on sagedased "kuumashoki" ajal
Tagajärg	krambid vigastused krampidest
Sagedus	kloorpromasiin: 0,2-1,2%; suurtes annustes kuni 10% klosapiin: kuni 300mg alla 1%, 300-600mg - 3%; üle 600mg - 5%.
Riskifaktorid	kiire annuse tõstmine aju patoloogia eelnev epilepsia ülemäärane vedeliku tarbimine (veeintoksikatsioon) krambiläve alandavate ravimite kasutamine
Vältimine/ravi	annuse järk-järguline suurendamine annuse vähendamine muu neuroleptikum krambiläve alandavate ravimite vältimine antiepileptikumi kasutamine (valproehape koos klosapiiniga)