World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

 

Skisofreenia bioloogilise ravi juhis. 2.osa: Skisofreenia toetusravi

 

PETER FALKAI1, THOMAS WOBROCK1, JEFFREY LIEBERMAN2, BIRTE GLENTHOJ3,

WAGNER F. GATTAZ4, HANS-JÜRGEN MÖLLER5 & WFSBP Task Force on Treatment

Guidelines for Schizophrenia*

1Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Saarland, Homburg/Saar, Germany, 2Department of Psychiatry, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA, 3Department of Psychiatry, University of Copenhagen, Bispebjerg Hospital, Denmark, 4Department of Psychiatry, University of Sao Paulo, Brazil, and 5Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Munich, Munich, Germany

 

Kokkuvõte

Käesolev juhis on koostatud rahvusvahelise bioloogilise psühhiaatria seltside föderatsiooni (WFSBP) töörühma poolt. Juhise loomise eesmärgiks oli üle vaadata kogu skisofreenia ravi puudutav tõendus ning jõuda konsensusele praktiliste soovituste osas, mis oleksid kliiniliselt ja teaduslikult olulised ning rajaneksid tõendatud infol. Juhis on mõeldud kõigile psühhiaatritele, kes tegelevad skisofreeniahaigete raviga. Andmed, mida kasutati juhise koostamisel pärinevad peamiselt mitmetest rahvuslikest juhistest, meta-analüüsidest, ülevaadetest ning randomiseeritud kliinilisest uuringutest farmakoloogiliste ja teiste bioloogiliste raviviiside kohta, mis on identifitseeritud MEDLINE ja Cochrane Library otsingus. Kindlaks tehtud kirjandust hinnati tõhususe tõendite tugevuse kohaselt ja jaotati nelja tõendustasandisse (A-D). Juhise käeolev teine osa hõlmab häire pikaajalist ravi ning vastavaid kõrvaltoimeid. Käesolev juhis keskendub peamiselt täiskasvanud skisofreeniahaigete bioloogilisele ravile nagu antipsühhootiline ravi, teised farmakoloogilised ravivõimalused, elekterkonvulsioonravi, uuemad lisaravimite strateegiad.

 

Võtmesõnad: Skisofreenia, toetusravi, tõenduspõhine meditsiin, ravijuhised, bioloogiline ravi, antipsühhootikumid

 

* Jeffrey Lieberman (Chairman; USA), Birte Glenthoj (Co-Chairman; Denmark), Wagner F. Gattaz (Co-Chairman; Brazil), Peter Falkai (Secretary; Germany), Thomas Wobrock (Co-Secretary; Germany), Hans-Jürgen Möller (Chairman of the WFSBP Scientific Publication and Guideline Task Force Committee; Germany), A. Carlo Altamura (Italy), Nancy Andreasen (USA), Thomas R.E. Barnes (UK), Helmut Beckmann (Germany), Jorge Ciprian-Ollivier (Argentina), Tim Crow (UK), Anthony David (UK), Michael Davidson (Israel), Bill Deakin (UK), Helio Elkis (Brazil), Lars Farde (Sweden), Wolfgang Gaebel (Germany), Bernd Gallhofer (Germany), Jes Gerlach (Denmark), Steven Richard Hirsch (UK), Carlos R. Hojaij (Australia), Assen Jablensky (Australia), John Kane (USA), Takuja Kojima (Japan), Lars von Knorring (Sweden), Patrick McGorry (Australia), Herbert Meltzer (USA), Driss Moussaoui (Marocco), Franz Müller-Spahn (Switzerland), Jean-Pierre Olie (France), A. Pacheco Palha (Portugal), Mitsumoto Sato (Japan), Heinrich Sauer (Germany), Nina Schooler (USA), Daniel Weinberger (USA), Shigeto Yamawaki (Japan).

 

Correspondence: Thomas Wobrock, MD, Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Saarland, Kirrberger Strasse, D-66421 Homburg/Saar, Germany. Tel: /49 6841 16 24216. Fax: /49 6841 16 24270. E-mail: thomas.wobrock@uniklinik-saarland.de

The World Journal of Biological Psychiatry, 2006; 7(1): 5 /40

ISSN 1562-2975 print/ISSN 1814-1412 online # 2006 Taylor & Francis

DOI: 10.1080/15622970500483177

 

Üldsoovitused

Spetsiifilised ravistrateegiad on vajalikud mitte ainult patsientidele, kes kannatavad ägeda skisofreenia tõttu, vaid ka stabilisatsioonifaasis või stabiilses faasis haigetele. Stabilisatsioonifaas järgneb ägedale faasile ja tähendab raviprotsessis ajaliselt suhteliselt piiritletud üleminekut toetusravi/stabiilsesse faasi. Stabiilne faas on pikaajaline ravi ja rehabilitatsiooni periood, mille vältel on häire sümptomaatika adekvaatselt kontrollitud ja fookus on parema funktsioneerimise ning paranemise saavutamine. Pikaajalise ravi eesmärgid tuleb adekvaatselt tagatud taustainfo ning patsiendi eesmärke arvestavates tingimustes temaga läbi arutada, et leida ühised seisukohad toetamaks pikaajalise raviprotsessi eesmärke (jagatud otsustusprotsess). Selles tähenduses tuleb formuleerida ja rakendada raviplaan. Stabilisatsioonifaasis on peamised raviprotsessi eesmärgid tagada püsiv sümptomaatika taandumine, remissiooni kindlustamine ning paranemise protsessi edendamine. Stabiilse faasi raviprotsessi peamised eesmärgid on sümptomite remissiooni või kontrolli püsiva saavutamise tagamine, patsiendi elukvaliteedi ja funktsioneerimise tasandi säilitamine või parandamine, ägenemise ärahoidmine, ravimitest tingitud kõrvaltoimete seire järjepidevuse kindlustamine. Farmakoteraapiale antipsühhootikumidega peaksid kaasnema psühhosotsiaalsed sekkumised. Stabiilses faasis on osutunud tõhusateks mitmed sekkumised, nagu pereliikmete kaasamine raviprotsessi, toetatud töötamine, igapäevaelu toetamine, oskuste kujundamine ning kognitiiv-käitumuslik psühhoteraapia. Vastavate sekkumiste valik peaks juhinduma konkreetse patsiendi individuaalsetest vajadustest ning sotsiaalsest kontekstist. Sama moodi peaks psühhofarmakoloogilise ravi valik juhinduma patsiendi eelistustest ja vajadustest, ning olema fokusseeritud ägenemiste ennetamisele, sümptomaatika adekvaatsele kontrollimisele ning subjektiivse heaolu ja elukvaliteedi paranemisele.

 

Spetsiifilised ravisoovitused.

Kõigile skisofreeniahaigetele on näidustatud pikaajaline ravi. Kui patsient on teatud ravirežiimil paranenud, siis on soovitatud selle režiimi, ning vastava seire jätkamine vähemalt 6 kuu jooksul stabilisatsioonifaasi vältel. Enneaegne ravimiannuste vähendamine võib viia sümptomaatika ja edasi ägenemise taastekkeni. Tuleb hinnata kõrvaltoimete esinemise suhtes ning vajadusel kohandada farmakoteraapiat. Häire stabiilses faasis vähendab antipsühhootiline ravi oluliselt ägenemiste riski. Antipsühhootiline ravi on tungivalt soovitav 1-2 aasta vältel esmase episoodiga haige korral, 2-5 aastat ühe ägenemisega haigetel ning üle 5 aasta (võib-olla isegi kogu elu) mitmete episoodidega haigetel. Antipsühhootiline monoteraapia peaks olema eelistatud. Pidev toetusravi on osutunud tõhusamaks võrreldes katkestustega raviga. Antipsühhootilise ravimi annuse valimine stabiilses faasis on komplitseeritud, sest ei ole olemas usaldusväärseid strateegiaid, et teha kindlaks minimaalne toimiv annus, mis võimaldab ägenemist ennetada. Ei ole tõendeid selle kohta, et suured toetusravi annused (näiteks EPAP korral üle 600 kloorpromasiini ekvivalendi) oleksid ägenemise ennetamisel tõhusamad kui standardannused. Esmase episoodiga haiged võrreldes mitut episoodi läbi teinud haigetega võivad vajada ägenemise ennetamiseks väiksemaid annuseid. TPAP ravimitel võrreldes EPAP ravimitega on tõestatud sarnane või parem tõhusus ägenemise ennetamisel ja sümptomaatika taandamisel (tõendus kuni 2 aasta pikkuse raviperioodi kohta on olemas uuringutest erinevate ravimitega). Atüüpilise või konventsionaalse ravimi depoovormi tuleks eelistada siis, kui patsient eelistab neid ravimeid manustamise mugavuse tõttu, või raviplaani osana, kui kliiniliseks prioriteediks on halva ravimisoostumuse ärahoidmine. Antipsühhootiline ravi on seotud erinevate kõrvaltoimete nagu neuroloogiliste, metaboolsete, seksuaalsete, endokriinsete, sedatiivsete ja kardiovaskulaarsete tekke riskiga. Need kõrvaltoimed võivad ravimi valimisel stabiilses faasis olla isegi tähtsama mõjuga kui ravimi valikul akuutfaasis. Kõrvaltoimete seire põhineb ordineeritud antipsühhootikumi kõrvaltoimete profiilil. Stabiilses faasis on tähtis jälgida kõiki haigeid rutiinselt kehakaalu tõusu, EPS (eriti hilisdükineesi), kardiovaskulaarsete ning metaboolsete kõrvaltoimete suhtes. Kehakaalu tõusu ja ülekaalulisusega seotud terviseprobleemide (nagu kõrgenenud vererõhk, lipiidainevahetuse häired ja diabeedi tunnused) seire ning adekvaatsed sekkumised on soovitavad, kui peaks olema vajalik. Kuna patsientidel (eriti ülekaalulistel) esineb sageli mitmeid riskifaktoreid diabeedi suhtes, peaks klinitsistid kaaluma tühja kõhu veresuhkru ning glükohemoglobiini regulaarset jälgimist. TPAP-ravimitel on selgeid eeliseid EPAP ravimite suhtes arvestades EPS-i (eriti hilisdüskineesi) tekke riski. TPAP ravimitel võib olla eeliseid EPAP ravimite suhtes parandamaks kognitiivset defitsiiti, negatiivset ja depressiivseid sümptoome, subjektiivset heaolu ja elukvaliteeti. Neid eeliseid tuleks kaaluda teise põlvkonna kõrvaltoimete nagu kehakaalu tõusu ja diabeedi tekke riski suhtes, mis võivad ilmneda mõnede ravimite kasutamisel. On oluline hinnata, kas residuaalne negatiivne sümptomaatika on tegelikult sekundaarne parkinsonistlikule sündroomile või ravimata depressioonile, kuna nende negatiivsete sümptomite jaoks on olemas vastavad sekkumised. Primaarsete negatiivsete sümptomite korral on ravivõimaluseks ümber lülitamine atüüpilisele antipsühhootikumile või augmentatsiooni strateegiad. Lisaravimeid stabiilses faasis määratakse komorbiidsete häiretega patsientidele. Komorbiidne depressioon ja obsessiiv-kompulsiivne häire võivad alluda ravile antidepressantidega. Tümostabilisaatoritest võib olla kasu meeleolu kõikumiste korral ja bensodiasepiine võib määrata ärevuse ja insomnia korral. Ülejäänud ravistrateegiad, kaasa arvatud kõrvaltoimete adekvaatne ravi, leiab käsitlemist käesoleva juhise vastavates osades.

 

WFSBP skisofreenia pikaajalise ravi juhise üldseisukohad

Sissejuhatus

Skisofreenia on raske psüühikahäire (või häirete kogum), mis ilmneb harilikult hilises nooruki- või varases täiskasvanueas. Vaatamata kaasaegsetele ravitehnikatele on skisofreenia väga suureks koormuseks patsientidele ja nende lähedastele. Skisofreeniahaiged kannatavad märkimisväärse distressi all, nende alukvaliteet häirub kas siis periooditi või pidevalt. Samuti ilmnevad häire tõttu vaegurlus, mis mõjutab negatiivselt tööhõivet, rahalistes sissetulekute, suhete ja eluga rahulolu häirumine. Pärast ägeda faasi lahenemist võib häire jääda perisiteeruma ja remissiooni perioodid võivad vahelduda ägenemiste perioodidega. Võivad ilmneda negatiivsed sümptomid, mis on sarnased prodromaalfaasis ilmnevate sümptomitega. Antipsühhootilise ravi efektiivsus ja tõhusus mitte ainult ägeda faasi ravis, vaid ka stabilisatsiooni ning stabiilses faasis on tõendatud kliiniliste uuringute tulemusel (DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004). Häire poolt põhjustatud haiguskoormuse vähendamiseks on väga tähtis arendada edukas ravistrateegia, mis sisaldaks multidimensionaalset lähenemist. Farmakoteraapiale antipsühhootikumidega peaks kaasnema psühhoterapeutilised sekkumised ja seda peaks täiendama psühhosotsiaalsed strateegiad. Juhise teine osa ja esitatud soovitused keskenduvad skisofreenia pikaajalisele ravile. Juhise eesmärgiks on aidata klinitsiste, teenuste kasutajaid ja abi andjaid olla kursis erinevate olemasolevate ravivõimalustega ning olla kasulik hinnates vastavat tõendust nende kohta.

 

WFSBP juhiste eesmärk ja ülesanded

Käesolev juhis on mõeldud kasutamiseks kliinilises praktikas skisofreenia patsientide uurimiseks, diagnoosimiseks ja raviks. Siinjuures on arvestatud kaasaegseid teadmisi skisofreenia erinevatest aspektidest ja eriti ravivalikutest. Käesoleva juhise eesmärk on parandada ravistandardeid, vähendada mitteaktsepteeritavaid variatsioone ravi osutamisel ja kvaliteedis ning toetada arste kliiniliste otsuste tegemisel. Kuigi need juhised eelistavad ravimeetodeid, mis on teaduspõhised, jääb arstile vastutus meditsiiniliste hinnangute ja ravivalikute tegemisel. Nimetatud ravijuhis on mõeldud eelkõige täiskasvanud patsientide bioloogiliseks raviks ja annab juhtnööre selles valdkonnas. Selle juhise spetsiifiline eesmärk on arendada farmakoloogiliste vahendite osa skisofreenia ravis, põgusalt on puudutatud ka spetsiifiliste psühholoogiliste sekkumiste rolli ja spetsiifilise süsteemi ülesehitust.

Käesolevad juhised on välja töötatud autorite poolt ja kooskõlastatud WFSBP Task Force on Schizophrenia, mis koosneb 37-st selle ala rahvusvahelisest eksperdist.

 

Kasutatud kirjandus ja andmed

Käesoleva juhise väljatöötamisel on arvesse võetud alljärgnevaid juhiseid, konsensusraporteid ja allikaid:

 

American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia (APA 1997) and American Psychiatric

Association. Practice guideline for the treatment

of patients with schizophrenia, 2nd ed. (APA

2004).

Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde. Praxisleitlinien Psychiatrie und Psychotherapie: Schizophrenie (DGPPN 1998); Guidelines for Neuroleptic Relapse Prevention in Schizophrenia (Kissling1991).

National Institute for Clinical Excellence. Core Interventions in the Treatment of Schizophrenia London (NICE 2003) and National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia (NICE 2002).

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists. Australian and New Zealand clinical

practice guideline for the treatment of schizophrenia, Draft only (RANZCP 2003), and Summary Australian and New Zealand clinical practice guideline for the treatment of schizophrenia (McGorry et al. 2003). Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Psychosocial Interventions in the Management of Schizophrenia (SIGN 1998).

Task Force of the World Psychiatric Association. The Usefulness and Use of Second-Generation

Antipsychotic Medications /an Update (Sartorius et al. 2002). The Expert Consensus Guideline Series. Optimizing Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders (Kane jt. 2003).

The Mount Sinai conference on the pharmacotherapy of schizophrenia (Marder jt. 2002).

The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms (Miller jt. 1999).

Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations (Lehman jt. 1998).

World Health Organization. WHO Guide to Mental Health in Primary Care (WHO 2000).

The Cochrane Library, Meta-analyses on the efficacy of different drugs and interventions used

in schizophrenia (2004 Issues).

 

Ülevaated, meta-analüüsid ja randomiseeritud kliinilised uuringud, mis käsitlevad skisofreenia sekkumisvõimalusi Medline andmebaasi otsingu alusel ulatuvad kuni veebr. 2004. Lisaks autorite ning WFSBP Task Force on Schizophrenia liikmete isiklikud kliinilised kogemused

 

Soovituste tõenduspõhised klassifikatsioonid

Kirjanduse uurimise ja andmete esiletoomise käigus leitud tõendused võeti kokku ja kategoriseeriti selleks, et esile tuua tundlikkust kallutatuse suhtes (Shelke, 1999). Päevast ravi maksumust ei võetud arvesse ravimite hinna variatiivsuse tõttu maailmas. Iga ravisoovitust hinnati ja käsitleti lähtuvalt selle efektiivsuse tõenduste tugevusest, ohutusest, talutavusest ja tasuvusest. Silmas tuleb pidada seda, et soovituse jõud sõltub selle efektiivsuse tasemest ja mitte ilmtingimata selle olulisusest. Soovituste hierarhia määratleti lähtuvalt neljast kategooriast (mis on seotud kirjeldatud tõenduste tasemega):

 

Tasand A. Selle soovituse puhul on olemas hea uurimustele toetuv tõestusmaterjal. Tõestus on saadud vähemalt kolmest keskmise suurusega, positiivse tulemusega, randomiseeritud kontrollgrupiga (topelt-pimeda) uurimuse alusel (RCT). Lisaks, vähemalt üks kolmest uurimusest peab olema hästi läbiviidud platseebo kontrollgrupiga uurimus.

 

Tasand B. Sel tasandil toetavad soovitust rahuldavad tõestusmaterjalid. Tõestus on saadud vähemalt kahest keskmise suurusega, positiivse tulemusega randomiseeritud topelt-pimedast katsest (need võivad olla kas kaks või kolm kontrollgrupiga võrdlusraviga uurimust ja üks platseebo-kontrollgrupiga uurimus) või ühest keskmise suurusega, positiivsete tulemustega, randomiseeritud topelt-pimedast uurimusest (kontrolliv võrdlev või platseebo-kontrolliga) ja vähemalt ühest prospektiivsest [ ettepoole suunatud longitudinaalne uurimus tlk.] keskmise suurusega (valimi suurus võrdne või suurem kui 50 katseisikut), avatud naturalistlik uurimus.

 

Tasand C. Sel tasandil on soovitusel minimaalne uurimustega tõendatud tugi. Tõestus on saadud vähemalt ühest randomiseeritud topelt pimedast uurimusest võrdleva ravimeetodiga ja ühest prospektiivsest avatud uurimusest/juhtumiseeriatest (valimiga, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut), mis on näidanud efektiivsust või vähemalt kahest prospektiivsest avatud uurimusest/juhtumiseeriast (valimi suurusega, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut), mis on näidanud efektiivsust.

 

Tasand D. Tõendus on saadud eksperthinnangutest (WFSBP Skisofreenia töögrupi liikmetelt) ja mida toetab vähemalt üks prospektiivne avatud uurimus/juhtumiseeria (valimi suurusega, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut).

 

Puuduva tasemega tõendus või hea kliiniline tava (HKT). See kategooria soovitusi hõlmab ekspertide arvamusepõhiseid hinnanguid üldise raviprotseduuride ja -printsiipide kohta.

 

Skisofreenia pikaajalise ravi seisukohad

 

Skisofreenia toetusravi näidustused ja eesmärgid.

 Skisofreenia on heterogeenne seisund, millel on varieeruv kulg ja väljund. Ta mõjutab patsiendi elu paljusid aspekte. Enamiku selle häire all kannatavate patsientide ravi hõlmab mitmete erialade esindajate jõupingutusi, et vähendada episoodide sagedust, kestvust ja raskust ning et vähendada haigestumust ja suremust. Samuti on multidistsiplinaarne lähenemine vajalik, et parandada psühhosotsiaalset funktsioneerimist, sõltumatut toimetulekut ning elukvaliteeti.

Spetsiifiline ravi peaks kestma nii stabilisatsioonifaasis kui ka stabiilses faasis. Pikaajaline toetusravi on näidustatud kõigile patsientidele.

Kliiniliselt olulised on häire ägenemise vältimine, sümptomaatika vähendamine, seda eeskätt käitumist oluliselt häirivate positiivsete sümptomite osas. Oluline on ravida depressiooni, hoida ära suitsiid, vähendada sõltuvushäire võimalikkust sh suitsetamist. Samuti on oluline parandada peresuhteid ja tööalast toimetulekut ning rehabilitatsiooni. 

Stabilisatsioonifaas  kestab harilikult 3-6 kuud ning järgneb ägedale (akuut)faasile. Selle ajaliselt suhteliselt piiratud faasi vältel toimub ravi üleminek stabiilsesse faasi. Peamine eesmärk selles faasis on terapeutilise liidu tugevdamine, positiivsete sümptomite redutseerimine, kognitiivse funktsiooni ning negatiivsete sümptomite parandamine. Samuti patsiendi stressi vähendamine, sotsiaalsete puuudujääkide leevendamine, remissiooni konsolideerimine, haigusteadvuse kujundamine, ravisoostumuse toetamine ning individuaalsete toimetulekustrateegiate arendamine ja toetamine. Lisaks on tähtsad toetused, mis on suunatud ägenemiste vältimisele ja sotsiaalse adapteerumise parandamisele.

 Kui patsient on teatud ravimite tarvitamise rezhiimil paranenud, siis on otstarbekas seda jätkata vähemalt 6 kuud (APA 2004).

Kriitilise tähendusega on hinnata kõrvaltoimete esinemist, nende võimalikku ülekandumist ägedast faasist ning korrigeerida vajadusel farmakoteraapiat, et vähendada kõrvaltoimete esinemist. Kroonilised kõrvaltoimed halvendavad oluliselt ravisoostumust ning seeläbi on riskifaktoriks ägenemise tekkimisel.

Stabiilne faas, mis kestab kuudest aastateni, kujutab endast pikaajalist ravi ning rehabilitatsiooniprotsessi, mille vältel sümptomaatika on adekvaatselt kontrollitud ja rõhk on asetatud funktsioneerimise ja taastumise parandamisele. Peamised ravi eesmärgid selles faasis on sümptomaatika remissiooni säilitamine, patsiendi funktsioneerimistaseme ning saavutatud elukvaliteedi säilitamine või parandamine. Sümptomaatika ilmnemisel ja ägenemise korral on vajalik, et need saaks tõhusalt ravitud ja et kõrvaltoimete esinemise jälgimine jätkuks.

Enamusele stabiilses faasis patsientidele on soovitav psühhosotsiaalsete meetmete rakendamine lisaks farmakoteraapiale, mis parandab ravitulemust. Peamised farmakoteraapia eesmärgid stabiilses faasis on ägenemise vältimine, stabiilususe säilitamine sedavõrd, et patsient saaks elada võimalikult normaalset elu ning taastusprotsessi propageerimine (toetusravi jätkamise tähenduses).

Pikaajalise ravi eesmärgid tuleb patsiendi, ja kui ta on nõus, siis ka tema pereliikmete, lähedaste, hooldajate või eestkostjatega läbi arutada, et anda adekvaatset infot ja teha patsiendi isiklikud eesmärgid arusaadavaks. Kui jagatud otsustusprotsessi kontekstis on kokkulepe saavutatud, siis tuleks koostada ja alustada raviplaani elluviimist. Psühhofarmakoloogiline ravi tuleks kohandada individuaalselt, lähtudes patisendi eelistustest ja vajadustest ning keskendudes ägenemise vältimisele, sümptomaatika taandamisele ning subjektiivse heaolu ja elukvaliteedi tagamisele.

Psühhoteraapia peaks olema toetav, kuid võiks olla vähem direktiivne kui akuutfaasis. Harivad programmid selle faasi vältel on tõhusad õpetamaks patsiente paremini aru saama farmakoteraapia eesmärkidest, kõrvaltoimetest ja nende vältimisest ning nendega toimetulekust. Samuti õpetatakse ägenemisele viitava sümptomaatika varast äratundmist, ägenemise vältimise plaani koostamist, sõltuvusainete vältimist ning põhilisi sotsiaalseid oskusi (APA 2004).

 

Antipsühhootiline ravi.

Antipsühhootiline ravi peaks jätkuma kui üks põhjaliku ravipaketi osa, mis arvestab individuaalseid kliinilisi, emotsionaalseid ja sotsiaalseid vajadusi (NICE 2002).

Antipsühootikumid on asendamatu ravivalik enamusele stabiilses faasis ja remissioonis viibivatele haigetele. Peamine eesmärk siin on ägenemise vältimine ning patsiendi sedavõrd stabiilsena hoidmine, et tema elu oleks võimalikult normaalne (NICE 2002). Antipsühhootiline ravi on samuti vajalik, et psühholoogiline ravi oleks tõhus. Teisest küljest psühosotsiaalne sekkumine on alati asendamatu element lisaks farmakoteraapiale (McGorry jt 2003).Pikaajalise ravi eesmärkideks on toetusravi rakendamine, et stabiliseerida remissiooni ja hoida ära ägenemisi ning tagada sümptomaatika vähendamine ning püsiv paranemine. Pidev monitooring ja hindamine stabiilse faasi käigus on vajalik, et kindlaks teha, millal võib osutuda vajalikuks muutuste tegemine raviplaanis  (APA 2004). Hindamiste sagedus sõltub konkreetse ravi iseloomust ja häire fluktueerumisest.

Näiteks depooravil haigeid hinnatakse korra kuus, klosapiinravil haigeid esimese 18 ravinädala vältel korra nädalas, edasi korra kuus. Patsiente, kes teevad läbi stressirohket perioodi elus, peaks hindama mõnikord iga päev (APA 1997).

Antipsühhootikum tuleks valida ühiselt patisendi ja tema ravi eest vastutava klinitsisti koostöös. Valik peaks tuginema informeeritud diskussiooni tulemusele, kus arutatakse ravimi suhtelisi eeliseid ja kõrvaltoimete profiili. Antipsühhootikume, nii konventsionaalseid kui atüüpilisi tuleks kasutada monoteraapiana, välja arvatud ravi ümber lülitamise lühikesed perioodid, tõsise ravimresistentsuse korral või farmakoloogiliste toimete kombineerimiseks (näiteks kombinatsioon madala potentsiaaliga antipsühhootikumiga saavutamaks sedatsiooni) (APA 1997, 2004; DGPPN 1998; Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998; NICE 2002; McGorry jt 2003).

Oluline on määratleda pikaajalise ravi märklaudsümptomid ja hinnata, kas residuaalne negatiivne sümptomaatika on sekundaarne parkinsonistlikule sümptomaatikale või ravimata depressioonile. Mõlemate seisundite puhul on olemas vastavad ravistrateegiad.

Esmaste negatiivsete sümptomite korral on ravivalikuteks ümber lülitamine atüüpilisele antipsühhootikumile või lisaravimite rakendamine ( vt akuutravi juhis vastav osa). Lisaravimid on näidustatud stabiilses faasis haigetele komorbiidsete seisundite ilmnemisel. Kaasuvat depressiooni või obsessiiv-kompulsiivset häiret tuleks ravida antidepressantidega, meeleolu kõikumiste korral tuleks kaaluda tümostabiliseeriva ravi rakendamist ning bensodiasepiine võiks kasutada kaasuva ärevuse korral (vt akuutravi juhis vastav osa).

Tabelites I ja II on soovitavad antipsühhootikumide annused pikaajalises ravis.

 

Tabel I Suu kaudu manustatavate antipsühhotikumide soovitavad annused pikaajalises ravis.

 

Antipsühhootikum

Annustamine1

Esmasepisoodiga haiged (mg/päevas)

Kroonilise kuluga haiged (mg/päevas)

Maksimaalannus2 (akuut) (mg/päevas)

TPAP

 

 

 

 

Amisulpriid

(1)-2

200

400-800

1200

Aripiprasool

1

15

15-30

30

Klosapiin

2-(4)

100-500

200-600

900

Olansapiin

1

5-20

10-20

20*

Kvetiapiin

2

300-600

400-750

750*

Risperidoon

1-2

2-4

3-6

16

Sertindool

1

4-20

12-20

24

Tsiprasidoon

2

80-160

120-160

160*

Zotepiin

2-(4)

50-150

100-200

450*

EPAP

 

 

 

 

Kloorpromasiin

2-4

200-500

300-600

1000

Flufenasiin

2-3

2,5-12.5

5-15

20-(40)

Flupentiksool

1-3

2-10

3-15

60

Haloperidool

(1)-2

1-5

5-10

100

Perfernasiin

1-3

3-36

12-42

56

Pimosiid

1-2

2-6

2-8

16

Sulpiriid

2-3

50-400

100-800

1200

Tsuklopentiksool

1-3

2-5

2-25

75

 

 

 

 

 

 

1Annustamine(annuse intervall): soovitav annuse jaotumus päevas 1= korra, 2= kaks korda jne

2Suuremad annused ei ole paljudes maades aktsepteeritud, kuid kliinilistes uuringutes ja kliinilises praktikas on mõnede TPAP (*) annused osutunud suuremateks

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel II Depoo-antipsühhotikumide soovitavad annused pikaajalises ravis.

 

Antipsühhootikum

Aannuse intervall nädalates

Esmasepisoodiga haiged (mg)

Kroonilised haiged (mg)

TPAP

 

 

 

Risperidoon mikrosfäärid

2

25

25-50

EPAP

 

 

 

Flupentiksool dekanoaat

2-3

20-40

20-100

Flufenasiin dekanoaat

2-4

6,25-37,5

12,5-50

Haloperidool dekanoaat

4

50-100

100-200

Perfenasiin dekanoaat

2-4

108-216

216-324

Tsuklopentiksool dekanoaat

2-4

100-200

200-400

 

Antipsühhootikumide võrdlev efektiivsus

Nagu on kirjeldatud ravijuhise akuutravi osas, jätkub debatt. kas TPAP kui rühm. on skisofreenia pikaajalises ravis tõhusam ja toimivam kui EPAP. Viimatine meta-analüüs tõi välja olulised punktid publitseeritud randomiseeritud kontrollitud uuringute kohta (Sartorius jt 2002). Süstemaatilises ülevaates ja meta-analüüsis, kus võrreldi nii lühiajalisi kui pikaajalisi randomiseeritud kontrollitud kliinilisi uuringuid, ning kus võrreldi EPAP ja TPAP, leiti oluline tulemuste heterogeensus. See on seletatav kasutatud EPEP annusega. Kui kasutatud EPEP annus oli umbes 12 mg haloperidooli (või ekvivalenti) päevas, siis ei olnud TPAP eeliseid tõhususe või üldise taluvuse poolest, kuid nad põhjustasid vähem ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid (Geddes jt 2000). Meta-analüüsis, kus võrreldi randomiseeritult tõhusust TPAP ja EPAP vahel, saadi tulemuseks, et klosapiini, amisulpriidi, risperidooni ja olansapiini tõhusus oli suurem kui kasutatud EPAP. Zotepiini tõhusus oli veidi suurem kui kasutatud EPAP ja ülejäänud TPAP tõhusus ei erinenud oluliselt EPAP tõhususest (Davis jt 2003). Olulist tõhususe erinevust ei täheldatud otseses võrdluses amisulpriidi, risperidooni ja olansapiini vahel.

Ei leitud, et kasutatud haloperidooli (või ekvivalentannuses EPAP) annus oleks mõjutanud seda tulemust. Ülevaates, kus võrreldi olansapiini, risperidooni, kvetiapiini ja sertindooli tõhusust ja taluvust, leiti et nad on tõhusamad võrrelduna platseeboga (Leucht jt 1999).

Kvetiapiin ja sertindool leiti olevat võrreldavad haloperidooliga, kui olansapiin ja risperidoon näitasid kergelt suuremat tõhusust skisofreenia üldsümptomaatika korral. Kerge paremus oli neil ravimitel ka negatiivsete sümptomite paranemisel. Kõiki TPAP seostatakse vähemal määral väljendunud ekstrapüramidaalhäirete tekitamises võrrelduna haloperidooliga. See järeldus tehti antiparkinsonistlike ravimite ordineerimise sageduse põhjal.

Kõigi randomiseeritud kontrollitud uuringute meta-analüüsis, kus TPAP võrreldi madala potentsiaaliga EPAP dega (madala potentsiaaliga EPAP on kloorpromasiiniga sama või madalama potentsiaaliga EPAP) leiti, et TPAP kui rühm oli mõõdukalt tõhusam kui EPAP. Seda vaatamata kasutatud EPAP annusele(Leucht jt 2003a). Veelgi enam, leiti, et madala potentsiaaliga EPAP annuses kuni 600 mg/päevas kloorpromasiini ekvivalenti ei põhjustanud rohkem EPS kui TPAP.

Selles kontekstis on tähelepanuväärne, et kunagi ei ole väidetud, et TPAP on üldiselt tõhusamad kui EPAP, kuid sümptomaatika seisukohalt on nad võrdselt tõhusad positiivsetele sümptomitele ja neid on mõningaid eeliseid negatiivsete sümptomite, depressiooni ja kognitiivsete sümptomite  parandamise suhtes. Suurim TPAP eelis on nende parem EPS taluvus (Correll jt 2004).

Kliiniline profiil, kus on ilmnenud sarnane tõhusus positiivsetele sümptomitele ja vähene EPS indutseerimise risk on termini „atüüpiline antipsühhootikum“ peamine sisu. Selle parim näide on klosapiin. (Möller 2000, 2004a). Diskussioon TPAP eelistest ei peaks keskenduma mitte niivõrd nende tõhususele, vaid vähesele EPS riskile ja laiemale toimespektrile. Tuleb rõhutada, et meta-analüüs ei ole ainus teadmistepõhise meditsiini lähenemisviis, vaid traditsiooniline kvalitatiivne süstemaatiline kliiniliste uuringute ülevaade on samuti oluline (Maier ja Möller 2005). Pidades seda vastuolu silmas, on siin juhises esitatud ja diskuteeritud pikaajalised randomiseeritud ja kontrollitud uuringud, kus võrreldakse EPAP TPAP-dega.

 

Pikaajalise ravi kestvus.

Skisofreenia on krooniline, ägenemistega kulgev häire. Pikaajalise antipsühhootilise ravi üks põhieesmärke on seega ägenemiste vältimine. Ägenemiste definitsioon on uuringuti erinev. Näiteks on ägenemist defineeritud kui psühhopatoloogia tõttu hospitaliseerimist(Tran jt 1998); positiivsete sümptomite intensiivistumist (kolm või enam BPRS ühikut), mis ei allu ravimi annuse tõstmisele (Speller jt 1997); ja veel mitmed kriteeriumid nagu hospitaliseerimine, abivajaduse tõus, 20% sümptomaatika tõus PANSS skaalal, enesevigastamine, suitsiid või homitsiidmõtted, vaenulik käitumine või CGI skaalal tulemus > 6 (Csernansky jt 2002).

Valdav enamus haigeid, kes ei saa antipsühhootilist ravi, saavad ägenemise 3-5 aasta jooksul. Selle leiu põhjal soovitati kasutada mitmeid aastaid kestvat ravi antipsühhootikumidega (Kissling 1991). Kui võrreldi antipsühhootilise ravi lõpetamise toimet kas siis ägeda episoodi järgselt või pikaajalise ravi vältel, selgus, et järgnev ägenemiste sagedus on võrreldav.

Patsiendid, kes on hästi stabiliseerunud toetusravi käigus, saavad kõrgeid ägenemise näitajad, kui nende antipsühhootiline ravi lõpetatakse või lülitatakse ümber platseebole (NICE 2002).

Umbes 20% patsientidest teeb läbi vaid ühe episoodi (Möller 2004), samas sarnane hulk haigeid saab ägenemise vaatamata toetusravi rakendamisele. Veelgi enam, fakt, et ei ole usaldusväärseid prediktoreid, mis ennustaksid ravivastust, on mõistlik rakendada farmakoloogilist ägenemist vältivat toetusravi kõigile skisofreeniahaigetele.

Võimalikud erandid on siin väga lühiajalise psühhootilise episoodi läbi teinud haiged, kellel see ei ole põhjustanud negatiivseid psühhosotsiaalseid tagajärgi ja ebatüüpilised haiged, kellele kõik  saadaolevad antipsühhootikumid on suureks riskiks tervisele (NICE 2002).

Platseebokontrollitud ja randomiseeritud uuringute ning ravi lõpetamisega seotud uuringute tulemuste põhjal on selge, et antipsühhootikumid on ägenemise vältimisel tõhusad (DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004) (Tasand A). Pikaajalise ravi tõhusus võib olla piiratud seetõttu, et haiged eelistavad ravi katkestada ning samuti kõrvaltoimete tõttu (Lieberman jt 2005). Traditsiooniline pikaajalise ravi meetod on antipsühhootilise ravi jätkamine aasta vältel või kauem. Vaheaegadega  kulgev antipsühhootiline ravi , mille käigus vähendatakse ravimi annust kuni selle katkestamiseni ja edasine seisundi hoolikas jälgimine ning ravi taasalustamine esimeste haigusnähtude ilmnemisel ei ole osutunud sedavõrd tõhusaks kui pidev toetusravi. Katkestamisega ravi käigus ilmneb rohkem ägenemisi ja hospitaliseerimisi (Schooler 1993; Schooler jt 1997; Gaebel jt 2002)

 

Pikaajalise skisofreeniaravi eriaspekte

 

Haiguse taasägenemise ennetamine esmastel patsientidel

Esmakordse psühhootilise episoodiga patsientidest ligikaudu 20%l ei esine hiljem uusi psühhootilisi sümptomeid. Siiani ei ole aga selgeid prognostilisi tegureid, mis võimaldaksid hinnata reageerimist farmakoloogilisele ning pikaajalisele ravile. Viie aasta pärast tehtud järeluuring näitas, et vaid 13,7% esmase episoodiga patsientidest vastasid täieliku tervenemise kriteeriumitele kahe aasta jooksul või kauem (Robinson jt 2004). Remissiooni ennustati uurimusele eelnenud lühema psühhoosiperioodi järgi ja parema kognitiivse funktsioneerimise järgi. Kuigi esmakordse haigusepisoodiga patsientide püsivale paranemisele kaasa aitavaid tegureid on väga vähe uuritud, on tõendeid, et antipsühhootilised ravimid on ägenemise ennetamisel väga efektiivsed (APA 2004). Patsientidel, kellele on kirjutatud antipsühhootilisi ravimeid, on haiguse ägenemise risk esimesel aastal 0 kuni 46%, sealjuures patsientidel, kes ravimite võtmise katkestavad, on see näitaja kuni viis korda kõrgem kui neil, kes ravimite võtmist jätkavad (näit. Kane jt 1982, Crow jt 1986, McCreadie jt 1989; Robinson jt 1999b) (Tase A). Neis uurimustes leiduvad erinevad näitajad ägenemiste kohta võivad tuleneda erinevatest ägenemise defineerimiseks kasutatud kriteeriumidest, erinevatest valimitest ja järeluuringu erinevast pikkusest, samuti võib neid osaliselt seletada erineva ravisoostumusega. Ägenemised on tavalised psühhoosi esimesele episoodile järgneva 5 aasta jooksul, s.o niinimetatud “kriitilisel perioodil” (McGorry jt 2003). Ühes uurimuses esines 82 protsendil esmase episoodiga patsientidest ägenemine 5 aasta jooksul (Robinson jt 1999b). Selle kriitilise perioodi jooksul on väga oluline pakkuda pidevalt ja kindlalt kõrgetasemelist ning intensiivset biopsühhosotsiaalset ravi. Lisaks säilitusravile antipsühhootiliste ravimitega on ka teisi võimalikke strateegiaid, mille abil toetada esmase diagnoosiga remissioonis patsientide taastumist. Näiteks stressi hoidmine tugevama kontrolli all ning kannabinoidide ja psühhostimulaatoritega kokkupuute välistamine (APA 2004). Patsiendid ja nende perekonnad võivad avaldada psühhiaatritele survet antipsühhootilise ravi lõpetamiseks, kui patsiendid on paranenud oma esimesest skisofreeniaepisoodist, kuid järeluuringud näitavad, et haiguse ägenemise esinemissagedus pärast esimest episoodi on küllaltki kõrge. Umbes 40-60% ravimata patsientidest kogevad ägenemist ühe aasta jooksul pärast tervenemist. Seega võib jätkuval ravimite manustamisel olla oluline roll ägenemise ennetamisel.

 

Esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Üksnes mõnedes randomiseeritud kontrolluuringutes on esimese põlvkonna antipsühhootikumide toimet säilitusravis võrreldud platseeboga ja haiguse ägenemise vältimisel konkreetselt esmase skisofreeniaepisoodiga populatsioonis. Süstemaatiline ülevaade tõi välja kuus randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles hinnati selliste patsientide säilitusravi ja mis näitasid tõhusust ägenemise ennetamisel (Bradford jt 2003) (Tase A). Säilitusravi flufenasiin-dekanoaadiga näitas võrreldes platseeboga oluliselt kõrgemat efektiivsust ägenemise ennetamisel (haiguse taasesinemine 1. aastal 0% flufenasiiniga versus 41% platseeboga) (Kane jt 1982). Teises uuringus esines haiguse ägenemist patsientidel, keda raviti flupentiksool-dekanoaadiga (vähemalt 40 mg kuus lihasesse), kloorpromasiiniga (vähemalt 200 mg päevas), haloperidooliga (vähemalt 3 mg päevas), pimosiidiga (vähemalt 4 mg päevas) või trifluoperasiiniga (vähemalt 5 mg päevas), tunduvalt vähemal määral kui neil, kellele anti  6-24 kuulise perioodi jooksul platseebot ( vastavalt 46 versus 62%) (Crow jt 1986).

 

Teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Käimasolevas randomiseeritud topeltpimedas mitme keskusega uuringus on võrreldud risperidooni ja väikese annuse haloperidooli kasutamist ravi esimesel aastal ning jätkuvat antipsühhootikumiravi ja psühhoosi prodroomähtude korral varajast sekkumist (vahelduv ravi) teisel aastal. Esialgsed tulemused näitavad, et esmase skisofreenia ravi on efektiivne mõlema antipsühhootikumiga; ometi on nende patsientide puhul suur ravilt väljalangemise risk (Gaebel jt 2004). Esmase episoodiga patsientide akuutravi uuringute tulemuste ja järelfaaside uuringute tulemuste põhjal, samuti patsientide teise põlvkonna antipsühhootikumidega säilitusravi alagruppide analüüsi põhjal järeldati, et teise põlvkonna ravimite efektiivsus esmase skisofreenia pikaajalises ravis on samaväärne või kõrgem kui esimese põlvkonna ravimitel.

Randomiseeritud topeltpime-uuringus, milles võrreldi risperidooni ja haloperidooli, paranesid psühhopatoloogilised näitajad tunduvalt, kusjuures rühmade vahel ei olnud olulisi erinevusi (Schooler jt 2005). Keskmine aeg haiguse ägenemiseni oli oluliselt pikem risperidooni saanud rühmal. Haloperidooli rühmas oli tunduvalt rohkem ekstrapüramidaalseid nähte ja sümptomeid ning lisaravimite kasutamist, risperidooni rühmas esines suuremal määral prolaktiini taseme tõusu. Endiselt aga ei ole selles populatsioonis tehtud randomiseeritud kontrollitud uuringuid, mis võrdleksid teisi teise põlvkonna antipsühhootikume platseeboga või esimese põlvkonna antipsühhootikumidega ja seega on tõendid teise põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsusest esmase skisofreenia episoodiga patsientide ägenemise ennetamisel piiratud (Tase B). Hetkel on käimas mitu uuringut, mis võrdlevad esimese ja teise põlvkonna ravimeid esmase psühhootilise episoodiga patsientide säilitusravis (näit. EUFEST).

 

Annustamine

Kui patsient on teatud kindla medikamentoosse raviga paranenud, soovitatakse sama ravi ja jälgimist jätkata vähemalt 6 kuud (stabiliseerumisfaas), ning kui võimalik, siis vähemalt 1 aasta veel väiksema annusega (DGPPN 1998; APA 2004). Annuse enneaegne vähendamine võib tuua kaasa sümptomite kordumise ja ägenemise. Enamik juhiseid soovitavad skisofreenia esmase episoodi puhul väiksemat annust kui mitme eelneva episoodiga või kroonilistel haigetel, kuigi selle soovituse empiiriline alus ei ole kindel. See strateegia võib tuleneda tugevamatest kõrvaltoimetest esmase episoodiga patsientidel, eriti nende kõrgemast tundlikkusest ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete suhtes (vt lõik akuutfaasi ravi kohta). Seega soovitatakse säilitusravis pigem madalamaid annuseid.

 

Ravi kestus

Pärast esimest episoodi remissioonis patsientidele soovitatakse vähemalt 1-2 aastat säilitusravi (näiteks DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004). Kuigi see võib olla pikem periood, kui praegusel ajal tavaks, on see soovitatav, kuna haiguse ägenemise järel võivad sotsiaalne langus ja potentsiaalsed kahjud olla väga suured. Kuigi eksperdid on soovituse andnud üksmeelselt, on ja jääb selle strateegia empiiriline baas hetkel siiski ebakindlaks, kuni viiakse läbi rohkem esmase skisofreeniaepisoodide hästikavandatud randomiseeritud uuringuid (Gaebel jt 2004). Ometi näitavad ka viimased andmed, et isegi patsientidel, kelle seisund alguses allub hästi ravile, on äärmiselt suur risk haiguse ägenemiseks (Schooler jt 2005). On avaldatud arvamust, et esmase episoodi raskusaste ja remissiooni tase võiksid olla täiendavad parameetrid, mille järgi määrata skisofreenia esmase episoodi ravi kestust. Täielikus remissioonis patsientide ravi võib järk-järgult lõpetada 12 kuu pärast (Gaebel jt 2002) ning neil, kel on olnud raskem episood või kelle seisund allus ravile aeglasemalt, tuleks ravi jätkata 24 kuud või isegi kauem (Tase D). Ägenemise kõrge esinemissageduse tõttu on arutusel ägenemise ennetamise pikem kestus pideva antipsühhootilise farmakoteraapiaga (Robinson jt 2004; Schooler jt 2005).

 

Ägenemise ennetamine korduvate episoodidega patsientidel

Korduvate episoodidega patsientidel võivad ägenemise ennetamine, ravimite annused ja ravi kestus olla erinevad võrreldes esmase episoodiga patsientidega. Pärast mitmeid ägenemisi võib täieliku remissiooni saavutamise tõenäosus olla väiksem.

 

Esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Tüüpiliste antipsühhootiliste ravimite efektiivsust ägenemise ennetamisel on demonstreeritud mitmetes uuringutes. Ligikaudu 70% patsientidest, kes ei saa aktiivset antipsühhootilist ravi, kogevad järgmisel aastal ägenemist, samal ajal tüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientide hulgas on ägenemise esinemine umbes 30% (Davis 1975). Ligikaudu 80%-l ravimata ja 50% ravi saanud patsientidel esineb uus ägenemine2 aasta pärast (APA 1997; NICE 2002). Klomekümne viie randomiseeritud kontrollitud uuringu metaanalüüs näitas, et ägenemine esines 55%-l patsientidest, kellele anti juhuvaliku alusel platseebot, kuid ainult 21%-l neist, kes said tüüpilisi antipsühhootikume (Davis jt 1993) (Tase A). Antipsühhootilistest ravimitest loobumise uuringutest nähtub, et keskmine kumulatiivne ägenemise esinemissagedus säilitusravi ajal ravimitest loobunute grupis oli 53% (järeluuring 6-10 kuu jooksul) võrreldes 16% ravi jätkajate grupiga (järeluuring 8 kuu jooksul) (Gilbert jt 1995) (Tase A). Mitme aasta jooksul võib jätkuv ravi konventsionaalsete antipsühhootikumidega vähendada ägenemise riski kuni kahe kolmandiku võrra (Kissling 1991).

 

Teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Metaanalüüs kuuest randomiseeritud, topeltpimedast kontrollitud uuringust, mis võrdlesid teise põlvkonna AP-de toimet platseeboga, näitas selgelt TPAP efektiivsust ägenemise ennetamisel (Leucht jt 2003b) (Tase A). Ägenemise ennetamisel on TPAP üldiselt märkimisväärselt kõrgema efektiivsusega kui platseebo, sealjuures on seda üleolekut eraldi uuringutes kinnitatud olansapiini, tsiprasidooni ja zotepiini, kuid mitte amisulpriidi puhul (NICE 2002).

Võrreldes tüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega, näitas 11 randomiseeritud, topeltpimeda kontrollitud uuringu metaanalüüsTPAP efektiivsuse väikest, kuid olulist paremust ägenemise ennetamisel võrreldes EPAP-dega (Leucht jt 2003b) (Tase A). Atüüpiliste, mitte tüüpiliste antipsühhootiliste ravimite kasutamisel oli ägenemise riski täiendav vähenemine aastas 8% (35% suhtelise ägenemise riski vähenemine). Jäi selgusetuks, kas atüüpiliste antipsühhootiliste ravimite eelised relapsi ennetamisel tulenesid suuremast efektiivsusest, paremast talutavusest või paremast ravisoostumusest. Erinevatest uuringutest kogutud andmed näitasid, et EPAP ravimitest olid märkimisväärselt efektiivsemad üksnes risperidoon (Csernansky jt 2002; Marder jt 2003) ning olansapiin (Tran jt 1998), kuid mitte klosapiin (Essock jt 1996a, b; Rosenheck jt 1999a, b, 2000; Tamminga jt 1994) või amisulpriid (Speller jt 1997) (Leucht jt 2003b). Kuigi ägenemise esinemissagedus ei vähenenud olulisel määral, seostati klosapiiniravi pikemaajalise püsimisega kogukonnas (Leucht jt 2003b) ja madalamate näitajatega patsiendi tagasipöördumisel raviasutusse (Essock jt 1996a, b). Ühes uuringus mõõdeti kahe aasta jooksul aega, mille järel pöördusid raviasutusse tagasi välja kirjutatud patsiendid, keda oli ravitud atüüpiliste (risperidoon, olansapiin) ja tüüpiliste antipsühhootikumidega (Rabinowitz jt 2001) (Tase C). Tagasipöördumise osas andsid paremaid näitajaid teise põlvkonna AP ravimid. Märkimisväärselt vähem ägenemisi esines risperidooni ja olansapiiniga ravitutel võrreldes haloperidooli saanutega, kuid mitte võrreldes teisi atüüpilisi antipsühhootikume saanutega (Leucht jt 2003b). Kolmeaastase võrdlusuuringu andmed näitasid, et risperidooni ja olansapiini puhul esines ägenemisi vähem kui haloperidooli ja kvetiapiiniga (Dossenbach jt 2005) (Tase C).

 

Annustamine

Mitme uuringu käigus uuriti ravirezhiimi, kus säilitusraviks kasutati väiksemaid EPAP annuseid  kui akuutravi puhul. Tulemused näitasid, et võrreldes pideva toetusravi andmeid, oli ägenemiste esinemissagedus väiksema annuse grupis veidi suurem, kuid vastuvõetavates piirides (näit. Hogarty jt 1988; Dixon jt 1995) (Tase A). Väiksemaid doose seostati aga soodsamate kõrvaltoimete esoinemissageduse ja parema ravisoostumusega. Veel üks strateegia on varaste psühhoosi prodroomnähtude ilmnemisel anda pidevalt väikestes annustes depooravimit ja lisaks suukaudset ravimit . Selle meetodi puhul on väikeste annustega ravi efektiivsem ja ohutum (Marder jt 1994) (Tase D).

 

Ravi kestus

Pärast esimest ägenemist peaks säilitusravi kestma vähemalt 2-5 aastat (NICE 2002; APA 2004) (Tase D). See soovitus põhineb kliinilistel kogemustel, ravi lõpetamise uuringutel ja järeluuringutel, mis näitavad, et 5 aastat pärast akuutset episoodi võib olla kriitiline periood haiguse ägenemiseks. Ometi ei ole kirjanduses andmeid üle viieaastaste uuringute kohta ja kliinilised kogemused, kus ühte patsienti oleks ravinud sama arst, on samuti haruldane. Sellegipoolest tuleks ravi pikkus määrata individuaalsetel alustel, võttes arvesse patsiendi motivatsiooni, psühhosotsiaalset olukorda ja täiendavat hooldust. Määramatu pikkusega jätkuv ravi antipsühhootiliste ravimitega on soovitatav patsientidele, kellel on olnud tõsiseid enesetapukatseid või vägivaldne, agressiivne käitumine ning väga sagedased ägenemised.

 

 

 

 

Varane sekkumine

Varane sekkumine prodroomnähtude ilmnemisel võib aidata vältida ägenemist ja haiglasse paigutamist ning see on osa psühhiaatrilisest ravikorraldusest. Uuringud on näidanud, et ägenemisele eelnevad tavaliselt prodroomnähud, mis võivad kesta mõne päeva, mitu nädalat või kauem. Ägenemise prodroomfaas sisaldab tavaliselt mõõdukaid kuni raskeid düsfoorianähtusid, näiteks pinget ja närvilisust, söögiisu vähenemist, raskusi keskendumisel ja mäluga, unehäireid ja depressiooni, samuti võivad kaasneda kerged psühhootilised sümptomid ja idiosünkraatiline käitumine. Sellised ägenemisele eelnevad muutused viitavad kas uute sümptomite ilmnemisele või olemasolevate nähtude tugevnemisele. Lisaks sümptomitele on mõned patsiendid ja nende perekonnad märkinud muutusi jälgitavas käitumises. Näiteks sotsiaalne eraldumine, liialdatud või veidra meigi kandmine, huvipuudus oma välimuse suhtes (APA 1997). Kontrollitud uuringud on  näidanud, et eriprogrammid patsientide ja perekondade harimiseks prodroomnähtude ja sümptomite tekkimisel varase sekkumise alal võivad aidata ägenemiste esinemissagedust vähendada (APA 1997; 2004) (Tase B). Üks osa varasest sekkumisest võib seisneda ka farmakoteraapia taasalustamises, kui see on ära jäetud, või kasutatava antipsühhootikumi annuse suurendamises. Vaatamata antipsühhotikumide võtmisele, võib abiks olla bensodiasepiinide kasutamine, et leevendada ärevust ja pinget, mida tihti seostatakse ägenemise algusega (Carpenter jt 1999; APA 2004) (Tase C).

 

Sümptomite paranemine

Haiguse ägenemise ennetamise kõrval on pikaajalise ravi eesmärgiks tagada püsiv sümptomite kontroll, et patsient hoiaks või parandaks oma funktsioneerimistaset ja elukvaliteeti, et sümptomite tugevnemist või haiguse ägenemist ravitaks efektiivselt ja et jätkuvalt jälgitaks ravi kahjulikke mõjusid. Nende eesmärkide tõttu on paljudes uuringutes hinnatud antipsühhootikumide efektiivsust haiguse ägenemise ennetamisel ja lisaks ka sümptomaatilisel paranemisel.

 

Esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Topeltpimedate kontrollitud uuringute metaanalüüs näitas, et sümptomite parandamise ning üldise kliinilise tulemuse poolest oli haloperidoolil (Joy jt. 2004) ja kloorpromasiinil (Thornley jt 2004) kõrgem efektiivsus võrreldes platseeboga. Mitmed juhised viitavad neile tulemustele (näit. APA 1997).

 

Teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Amisulpriid (400-1000 mg päevas) näitas võrdlemisi suurt efektiivsust positiivsete sümptomite ja üldpsühhopatoloogia parandamisel võrreldes risperidooniga (4-10 mg päevas) kuue kuu jooksul. Samuti näidati amisulproodo puhul paremat üldist ravivastust (Sechter jt 2002). Samasuguseid tulemusi, k.a negatiivsete sümptomite olulist paranemist, täheldati 12 kuulise topeltpimeda randomiseeritud kontrollitud uuringu käigus, kus võrreldi amisulpriidi (200-800 mg päevas) ja haloperidooli (5-20 mg päevas) (Colonna jt 2000). Ühes randomiseeritud kontrollitud uuringus valdavalt negatiivse sümptomatoloogia puhul andsid ka amisulpriidi väikesed annused hea tulemuse negatiivsete sümptomite parandamisel (Speller jt 1997). Seega järeldati, et psühhootiliste sümptomite kontrollimisel ning elukvaliteedi ja sotsiaalse funktsioneerimise parandamisel on amisulpriid efektiivsem kui haloperidool (Lecrubier jt 2002). Lisaks näitas teine kontrollitud uuring sarnast tulemust amisulpriidi võrdluses olansapiiniga (Mortimer jt 2004). Kokkuvõttes on leitud veenvaid tõendeid amisulpriidi efektiivsuse kohta kroonilise skisofreenia sümptomite parandamisel (Tase A).

6-12kuulise pikkusega randomiseeritud kontrolluuringutes näitas aripiprasool (15-30 mg päevas) paremust sümptomite parandamise osas võrreldes platseeboga (Pigott jt 2003) ning võrreldavat efektiivsust  haloperidooliga (Kasper jt 2003) ja olansapiiniga (Kujawa jt 2004) positiivsete sümptomite osas. Anuuses 30 mg päevas oli see võrreldes haloperidooliga veidi parem negatiivse sümptomatoloogia parandamisel (Kasper jt 2003). Kokkuvõttes on häid tõendeid aripiprasooli efektiivsusest kroonilise skisofreenia ravis (Tase A).

Klosapiin näitas paremust positiivsete sümptomite parandamisel pikaajalise randomiseeritud kontrollitud uuringu (üle 6 kuu) käigus võrreldes haloperidooliga (Kane jt 2001), seda toimet on kinnitatud ka teistes avatud uuringutes (Essock jt 1996a, b; Rosencheck jt 1999a, b). Klosapiin võib oluliselt parandada negatiivseid sümptomeid võrreldes EPAP ravimitega, seda näitas avatud, üheaastane uuring (Meltzer jt 1989). Kokkuvõttes on päris tugevaid teaduspõhiseid tõendeid klosapiini efektiivsuse kohta kroonilise skisofreeniaga patsientide sümptomite parandamisel pikaajalise ravi puhul (Tase B).

Kvetiapiini puhul oli avatud uuringutes näha pikaajalise ravi puhul sümptomite paranemist ja püsivat efektiivsust; samuti negatiivse sümptomatoloogia paranemist (Buckley 2004; Cheer ja Wagstaff 2004; Kasper jt 2004), ning sarnast efektiivsust näiteks risperidooniga (Mullen jt 2001). Siiani puuduvad aga topeltpimedaid randomiseeritud kontrollitud uuringuid. Kvetiapiini efektiivsusest skisofreenia pikaajalise ravi puhul on tõendeid ainult väga piiratud hulgal (Tase C).

Positiivsete sümptomite parandamisel leiti paremaid tulemusi olansapiinil (520 mg päevas) võrreldes haloperidooliga (5-20 mg päevas) (Tollefson jt 1997). Lisaks näitasid kaks pikendatud uuringut selle paremat toimet negatiivsete sümptomite, elukvaliteedi ja sotsiaalse funktsioneerimise parandamisel (Revicki jt 1999; Hamilton jt 2000). Võrdluses risperidooniga (keskmine annus 7 mg päevas) leiti olansapiini võrreldav efektiivsus positiivsete sümptomite ja paremus negatiivsete sümptomite parandamisel (Tran jt 1997), kuid negatiivse sümptomatoloogia osas seda tulemust ei suudetud kinnitada hilisema 12 nädalase uuringu käigus, kus kasutati väiksemat risperidooni  annust (Conley ja Mahmoud 2001). Võrreldes flufenasiiniga, näitas olansapiin paremaid tulemusi positiivsete sümptomite parandamisel ja üldpsühhopatoloogia osas (Dossenbach jt 2004). Kokkuvõttes on veenvaid tõendeid olansapiini efektiivsuse kohta pikaajalises ravis (Tase A).

Risperidoon näitas kas paremust paindliku annustamise puhul (Csernansky jt 2002) või võrreldavat efektiivsust (Marder jt 2003) võrreldes haloperidooliga kahes kaheaastases topeltpimedas randomiseeritud kontrollitud uuringus. Mittevõrdlevas avatud uuringus esmase episoodiga patsientide hulgas leiti, et väikese annuse korral (vähem kui 6 mg päevas) on risperidoon efektiivne ja hästi talutav, ning raviga oli võimalik häid tulemusi hoida üle 1 aasta (Huq jt 2004). Kokkuvõttes on häid tõendeid risperidooni efektiivsuse kohta pikaajalises ravis (Tase A).

Tsiprasidoon (80-160 mg päevas) näitas 28 nädalases randomiseeritud kontrollitus uuringus sarnast tulemust positiivsete sümptomite osas ning paremust negatiivsete sümptomite parandamisel võrdluses haloperidooliga (5-15 mg päevas) (Hirsch jt 2002). Topeltpime, randomiseeritud kontrollitud uuring näitas tsiprasidooni olulisi eeliseid varasema valdavalt negatiivse sümptomatoloogiaga patsientide puhul pärast üheaastast ravi (Arato jt 2002). Kokkuvõtteks, tsiprasidooni efektiivsuse kohta krooniliste skisofreenikute pikaajalisel ravil on küllaldaselt teaduspõhiseid tõendeid (Tase B).

Zotepiin näitas võrreldes platseeboga paremust positiivsete, kuid mitte negatiivsete sümptomite paranemisel 26 nädalasel randomiseeritud kontrollitus uuringu käigus (Cooper jt 2000). Võrreldes haloperidooliga vähendas zotepiin rohkem negatiivseid sümptomeid (Barnas jt 1992). Kokkuvõtteks, tõendid zotepiini efektiivsuse kohta kroonilise skisofreeniaga patsientide pikaajalisel ravil on piiratud (Tase B).

18 kuulises randomiseeritud kontrollitud uuringus, mille käigus võrreldi esimese põlvkonna antipsühhootikumi perfenasiini suhtelist efektiivsust uuemate antipsühhootikumidega (CATIE-uuring), oli periood kuni ravi katkestamiseni mis tahes põhjusel (enamasti toime puudumine või kõrvalnähud) olansapiini grupis (7,5-30 mg päevas) tunduvalt pikem kui kvetiapiini (200-800 mg päevas) või risperidooni (1,5-6 mg päevas) grupis, kuid mitte perfenasiini (8-32 mg päevas) või tsiprasidooni (40-160 mg päevas) grupis. Järeldati, et olansapiin on kõige efektiivsem, kui arvestada perioodi kuni ravi katkestamiseni, ning et EPAP  ravimi perfenasiini toime näis olevat sarnane kvetiapiini, risperidooni ja tsiprasidooni mõjuga (Lieberman jt 2005). Uuringu järeldused näivad küsitavad, sest tulemused võivad olla kallutatud, kuna hilisdüskineesiga patsiendid arvati perfenasiini rühmast pärast randomiseerimist välja. Seetõttu võivad TPAP ravimite eelised esimese põlvkonna antipsühhootikumide (perfenasiin) ees olla alahinnatud.

 

Pikaajaline ravi depooravimiga

Puudulik või osaline ravisoostumnus on skisofreenia pikaajalise ravi üks põhiprobleeme. On õnnestunud näidata otsest seost ravimite osalise võtmise ja hospitaliseerimise riski vahel (Weiden jt 2004). Pikatoimelise antipsühhootilise depooravimi väljatöötamine andis tähtsa lahenduse, eriti kui probleemiks oli ravist osaline kinnipidamine.

Pikatoimeline antipsühhootikum koosneb enamasti antipsühhootilise ravimi estrist õlilahuses ning see süstitakse sügavale lihasesse. Pärast süstimist eraldub ravim aeglaselt süstimiskohast. See võimaldab saavutada pikema perioodi jooksul ravimi suhteliselt stabiilset plasmataset, kui süstitakse iga 2-4 nädala tagant. Depooravi ebasoodsad küljed on ravimi manustamise vähene paindlikkus, sest optimaalse annuse leidmine on pikk ja ebaselge protsess; võimalik valu, turse, sügelus ning mõnikord tuntav mass süstimiskohas. Sellest hoolimata eelistavad mõned antipsühhootilisi depooravimeid saavad inimesed neid suukaudsetele, peamiselt seetõttu, et peavad nende kasutamist mugavamaks (Walburn jt 2001) (Tase A).

Kuigi platseebokontrolliga uuringutes on tõestatud üksnes flufenasiini dekanoaadi ja risperidooni mikrosfääride efektiivsust haiguse ägenemise ennetamisel (Adams jt 2001; Kane jt 2003), eeldatakse ka teiste depooravimite mõju, kuna nende suukaudsed vormid on näidanud küllaldast efektiivsust ägenemise ennetamisel pikaajalisel ravil, näiteks haloperidooliga (Joy jt 2004). Süstemaatiline analüüs tõestab peegelstrateegiat kasutatud uuringute põhjal, et pärast ravi alustamist depooravimiga vähenes haiglaravile paigutamiste arv skisofreeniahaigetel, kes varem olid võtnud vaid suukaudseid antipsühhootilisi ravimeid (Davis jt 1994) (Tase C). Metaanalüüsis ei olnud selgeid märke sellest, et antipsühhootilised depooravimid erineksid oluliselt suukaudsetest EPAP haiguste ägenemiste osas, osalejate arvus, kes uuringust varases staadiumis lahkuvad, või kõrvalnähtude osas (David ja Adams 2001) (Tase A). Metaanalüüs hõlmas vaid 6nädalasi uuringuid, mis ei tarvitse peegeldada pikaajalise pikatoimeliste ravimitega ravi tegelikke aspekte. Näib, et pikatoimelisi antipsühhootilisi depooravimeid ei saa seostada suurema liikumishäirete riskiga kui suukaudseid EPAP ravimeid. Metaanalüüs, mis viitab 92 randomiseeritud kontrollitud uuringule viie süstelahuse osas (flupentiksool dekanoaat, flufenasiin dekanoaat, haloperidool dekanoaat, pipotiasiin dekanoaat ja tsuklopentiksool dekanoaat), näitab ka, et on piiratud tõendeid, mille järgi depooravimitel võivad võrreldes suukaudsete tavapäraste antipsühhootikumidega olla teatud eelised üldise funktsioneerimise osas. Mitte ühegi süsteravimi paremuse kohta ei ole veenvat kinnitust, kuigi teatud piiratud tulemused viitavad sellele, et tsuklopentiksooli dekanoaati võib seostada madalama ägenemise riskiga kui flupentiksool dekanoaati või haloperidool dekanoaati. Lisaks võib flufenasiin dekanoaadi tarvitamist seostada suurema liikumishäirete riskiga (nagu näitab antikoliinergiliste ravimite kasutamine) võrreldes teiste depooravimitega. Leiti, et väikeseannuseliste depoolahuste kasutamine on vähem efektiivne kui standardannustega, kuid suurema annusega depooravimid ei osutunud efektiivsemaks.

Farmakokineetiline lähenemismeetod võiks olla eriti kasulik, sest pikatoimeliste ravimite standardannuste kasutamisel on plasmatasemete erinevus inimeste vahel väga suur, näiteks haloperidool dekanoaadi puhul (Altamura jt 2003). Üleminekul sama antipsühhootikumi (näiteks haloperidooli) suukaudselt manustamiselt parenteraalsele on võimalik, et ei saavutata võrreldavaid plasmatasemeid. See võib põhjustada varajase ägenemise või nõrga allumise ravile pikatoimelise antipsühhootikumiga (Altamura jt 1990). Plasmatasemed on vajalikud ka antipsühhootiliste depooravimite ebasoovitavate kõrvaltoimete ennustamiseks ja selgitamiseks (Altamura jt 1985).

Pikatoimeline risperidoon on esimene ja käesolevate juhiste väljatöötamise ajal ainus atüüpiline antipsühhootikum, mis on saadaval süstelahusena. See koosneb risperidooni ja biolaguneva kopolümeeri sisaldavate mikrosfääride vesisuspensioonist ning süstimise intervall on 2 nädalat. Sellisel juhul algab risperidooni oluline eraldumine 3 nädalat pärast esimest süsti ning järkjärguline pidev eraldumine jätkub 4-6 nädala jooksul pärast esimest süsti (Harrison ja Goa 2004). On tõestatud olulist paremust võrreldes platseeboga (Kane jt 2003b) (Tase C), mingit olulist erinevust ei ole võrreldes suukaudse risperidooni raviga lühi- ja pikaajalistes randomiseeritud kontrollitud uuringutes (Harrison ja Goa 2004) (Tase C) ning piiratud tõestus on olemas pikaajalise efektiivsuse kohta üheaastases avatud uuringus, milles võrreldi pikatoimelise risperidooni kahte erinevat annust (25 vs 50 mg) (Fleischhacker jt 2003). Siiski on vaja veel pikaajalisi uurimusi pikatoimelise risperidooni võrdluseks suukaudsete antipsühhootikumidega.

 

Kokkuvõtlikud soovitused pikaajaliseks raviks

Antipsühhootilised ravimid vähendavad oluliselt sägenemisi haiguse stabiilses faasis ja on seega väga soovitatavad. Pikaajalise farmakoteraapia valik tuleks teha patsiendil ja arstil ühiselt, piisava informatsiooni alusel selle kasulikest omadustest ja kõrvaltoimetest (näiteks NICE 2002; APA 2004). Kui võimalik ja vajalik, tuleks otsustamisprotsessi kaasata ka perekonnaliikmed, hooldajad ja mõnel juhul ka juristid. Pikaajalise ravi puhul tuleb valida ravim, millega oli võimalik remissioon saavutada kõige soodsama kõrvaltoimete profiiliga. Stabiilses faasis on antipsühhootilise ravimi annuse üle otsustamine komplitseeritud, kuna puudub usaldusväärne strateegia, kuidas määrata minimaalne efektiivne annus ägenemise ennetamiseks. Ei ole tõendeid, et kõrged säilitusravi annused (näiteks üle 600 mg kloorpromasiini ekvivalendi esimese põlvkonna ravimitel) oleksid ägenemise ennetamisel standardannustest fektiivsemad. Esmase episoodiga patsient võib vajada ägenemise ennetamiseks väiksemaid annuseid kui korduvate episoodidega patsient. Tuleks valida madalaim annus, mille korral mingeid kõrvaltoimeid eelistatavalt ei esineks, ägenemisrisk oleks optimaalselt väike ja kui sümptomid on ikka olemas, siis oleksid need optimaalselt pärsitud. Kõrvaltoimeid tuleb hinnata ja vajadusel farmakoteraapiat muuta. Teise põlvkonna antipsühhootikumid on tõestanud oma sarnast või kõrgemat efektiivsust ägenemise ennetamisel ja sümptomite pärssimisel (või isegi parandamisel) võrreldes esimese põlvkonna antipsühhootikumidega (olemasolevad uuringud konkreetsete ravimainete kohta annavad tõendusmaterjali kuni kaheaastaste perioodide kohta). Ekstrapüramidaalsete sümptomite, eriti hilisdüskineesi vähendatud riski tõttu ja, nagu täheldatud enamikus uuringutes, oluliselt kõrgema efektiivsuse tõttu negatiivsete, kognitiivsete ja depressiivsete sümptomite parandamisel ning vähemalt sarnase (mõnede toimeainete nagu risperidooni ja olansapiini puhul kõrgema) efektiivsuse tõttu ägenemise ennetamisel, tuleks pikaajalise ravi puhul eelistada teise põlvkonna antipsühhootilisi ravimeid (näit. NICE 2002). Tüüpiliselt antipsühhootikumilt ei soovitata üle minna atüüpilisele, kui sümptomid on kontrolli all ja tõsiseid kõrvaltoimeid ei esine (DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004), kuigi atüüpilisele ravimile üleminekuga kaasnevat tõenäoliselt madalamat hilisdüskineesiariski võiks patsiendiga arutada. Kuna püsiva ravi strateegia on näidanud paremust vahelduva annustamisega strateegiate ees, eelistatakse pidevat suukaudsete antipsühhootiliste ravimite manustamist teiste ravivormide ees. Igal juhul tuleb haiguse ägenemise prodroomnähtusid regulaarselt jälgida ja annuses tuleb teha muudatusi, kui ägenemine on saabumas. Stabiilses remissioonifaasis ja juhul, kui on mõjuvaid põhjusi pikaajalise medikamentoosse ravi vastu (näiteks talumatuse tõttu), võib proovida ägenemist ennetada vahelduva antipsühhootikumiraviga ja varase sekkumisega vastavalt prodroomnähtudele, eriti esmase episoodiga ja soodsa prognoosiga patsientide puhul. Sellise strateegia puhul on tähtis, et patsient tunneks oma varaseid hoiatavaid märke, saaks teavet mõttevahetustel eneseabirühmades ja looks oma isikliku kriisivõrgustiku.

Atüüpilised või tüüpilised depoo süstelahused peaksid olema kas valikuvariandiks, kui patsient avaldab oma eelistust sellise ravivormi suhtes selle mugavuse tõttu, või oluliseks osaks raviplaanist, kui kliiniline prioriteet on vältida puudulikku ravisoostumust (Tase D). Kõrvaltoimete tõttu või patsiendiga vestluse tulemusena võib olla soovitav kasutada pidevalt väikest annust süsteravimit, kuid suukaudne ravim lisatakse haiguse ägenemise varaste prodroomnähtude ilmnemisel (Tase D). Optimaalse efektiivsuse saavutamiseks ägenemise ennetamisel tuleks depooravimeid välja kirjutada soovitatava standardannuse ja intervalliga (Tase A). Hea kliinilise tava järgi peaks enne süsteravimi määramist kasutama suukaudse ravimi katselisi annuseid, et vältida ootamatuid ja tõsiseid kõrvaltoimeid. Endiselt on vaja randomiseeritud kontrollitud uuringuid, mis määraksid kindlaks atüüpiliste antipsühhootikumide süstelahuste eelised tüüpiliste antipsühhootikumide depoovormide ees. Hetkel võib ainult eeldada, et atüüpiliste antipsühhootikumide eelised on olemas ka nende depoovormides.

 

Eriolukorrad pikaajalises ravis

Negatiivsed sümptomid

Tihti võivad negatiivsed sümptomid domineerida pikaajalise skisofreenia puhul ning need on tulemuse suhtes olulisemad kui positiivsed sümptomid. Edasistes ravistrateegiates on oluline eristada negatiivses sümptomatoloogias esmaseid negatiivseid sümptomeid ja teiseseid negatiivseid sümptomeid, mis tekivad positiivsete sümptomite tagajärjel (näiteks sotsiaalne tõrjutus paranoidsete mõtete tõttu), ekstrapüramidaalsete sümptomite tõttu (näiteks antipsühhootikumist tingitud akineesia), depressiivsed sümptomid (näiteks postpsühhootiline või farmakogeenne depressioon) või keskkonnategurid (näiteks hospitalismi tõttu tekkunud sotsiaalne alastimulatsioon) (Carpenter jt 1985). Valdavalt negatiivsete sümptomitega skisofreenia ravi on juba eelnevalt kirjeldatud (vt käesolevate juhiste esimene osa: Skisofreenia akuutravi, Falkai jt 2005). Kahjuks viidi enamik uuringuid läbi patsientidega, kes olid akuutses haiguse ägenemise faasis või kellel oli nii positiivseid kui negatiivseid sümptomeid, ning seetõttu võis negatiivsete sümptomite paranemist tõlgendada vähemalt osaliselt ka teiseste negatiivsete sümptomite vähenemisena (Möller 2003). Negatiivsete sümptomite pikaajalise ravi efektiivsuse olulisi aspekte korratakse järgmises lõigus.

 

Esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Enamikus pikaajalistes uuringutes on saavutatud negatiivsete sümptomite paranemine esimese põlvkonna ravimitega, kuid uuringud keskenduvad peamiselt positiivsetele sümptomitele (Davis jt 1989; Dixon jt 1995) (Tase A). Valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide seas ei ole tehtud uuringuid, mis võrdleksid esimese põlvkonna antipsühhootikume platseeboga.

 

Teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Amisulpriidi puhul täheldati negatiivse sümptomatoloogia suuremat paranemist võrreldes haloperidooliga üheaastases, paindlike doosidega topeltpimedas randomiseeritud säilitusuuringus (Colonna jt 2000). Randomiseeritud, topeltpime pikaajaline uuring, milles võrreldi valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide seas amisulpriidi kuut annuse taset haloperidooliga, näitas üheaastase ravi järel negatiivsete sümptomite paremat, kuid mitte märkimisväärselt paremat paranemist amisulpriidi puhul (Speller jt 1997). Lisaks näitasid kaks lühiajalist randomiseeritud kontrolluuringut amisulpriidi paremat toimet negatiivsete sümptomite parandamisel võrreldes platseeboga, kusjuures valimis olid valdavalt püsiva negatiivse sümptomatoloogiaga patsiendid (Palliere-Martinot jt 1995; Danion jt 1999). Kolmes väikeses uuringus, milles amisulpriidi võrreldi esimese põlvkonna AP ravimitega valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide hulgas (Pichot ja Boyer 1989; Speller jt 1997), oli trend amisulpriidi kasuks, kuid statistilist erinevust ei olnud. Sellegipoolest, viidates platseebokontrolliga uuringutele, on olemas tõendid, et pikaajaliselt on ravi amisulpriidiga, annuses 50-300 mg päevas, efektiivne negatiivsete sümptomite parandamisel (Tase A).

Aripiprasool oli parema efektiivsusega negatiivsete sümptomite parandamisel 6 kuulises platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus (Pigott jt 2003). Kogutud andmed kahest 52 nädalasest randomiseeritud kontrollitud uuringust, mille käigus võrreldi aripiprasooli annuses 30 mg päevas ja haloperidooli 10 mg päevas toimet, näitasid paremust negatiivsete sümptomite parandamisel aripiprasooli kasuks (Kasper jt 2003. Kokkuvõtteks, kuigi on olemas tõendeid efektiivsuse kohta negatiivsete sümptomite ravimisel pikaajalises plaanis (Tase A), ei ole selgeid kogemusi aripiprasooli toimest valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientidele.

Klosapiin leiti olevat efektiivne avatud, mittevõrdlevates lühiajalistes uuringutes ravile allumatute, valdavalt negatiivsete sümptomitega, pikaajalise kroonilise skisofreeniaga patsientide seas (Meltzer jt 1989; Lindenmayer jt 1994), parem võrreldes klorpromasiiniga topeltpimedas uuringus (Kane jt 1988), mitte oluliselt parem haloperidoolist ühes uuringus (Breier jt 1994), kuid kliiniliselt mõõdukalt parem ühes hiljutises lühiajalises topeltpimedas randomiseeritud uuringus (Volavka jt 2002). Avatud 6 kuulises perspektiivuuringus (Spivak jt 2003) ja topeltpimedas 12 kuulises uuringus (Rosenheck jt 1998), näitas klosapiin paremust negatiivsete sümptomite vähendamisel võrreldes haloperidooliga. Kui ühes metaanalüüsis leiti teatud olulised tõendid klosapiini paremuse kohta võrreldes esimese põlvkonna AP ravimitega negatiivsete sümptomite ravil (Wahlbeck jt 1999), siis teine metaanalüüs tõi välja klosapiini eelised selles osas, hinnates selle efektiivsust ravile allumatute patsientide hulgas (Chakos jt 2001), mõlemad analüüsid hindasid enamasti lühiajalisi uuringuid. Kokkuvõtteks, kuigi on olemas tõendeid efektiivsuse kohta negatiivsete sümptomite ravis (Tase A), ei ole klosapiinravi kogemusi valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide puhul ja on vähe negatiivsete sümptomite ravi kogemusi pikaajalises plaanis.

Olansapiin näitas efektiivsust negatiivsete sümptomite ravimisel 24 nädalase jätkuuuringu käigus, kuid olansapiini ja haloperidooli vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust negatiivsete sümptomite vähendamisel (Hamilton jt 1998). Akuutfaasi uuringute analüüs näitas, et enamikke muutusi negatiivsetes sümptomites ei saanud seletada teiste teguritega (positiivsed sümptomid, depressioon, EPS) (Tollefson jt 1997). Üks 28nädalane randomiseeritud kontrollitud uuring näitas olansapiini paremust (keskmine annus 17,2 mg päevas) võrreldes risperidooniga (keskmine annus 7,2 mg päevas) negatiivsete sümptomite parandamisel (Tran jt 1997). Kokkuvõtteks, kuigi on tõendeid efektiivsusest negatiivsete sümptomite ravimisel (Tase A), ei ole olansapiiniga selgeid kogemusi valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide ravis ja vaid piiratud kogemused negatiivsete sümptomite pikaajalisel ravil (Tase B).

Kvetiapiin andis oluliselt kõrgema efekti negatiivsete sümptomite parandamisel võrreldes platseeboga akuutfaasi randomiseeritud kontrolluuringutes (Arvanitis jt 1997; Small jt 1997). Kvetiapiin näitas sümptomite paranemist ja jätkuvat efektiivsust avatud uuringutes pikaajalise ravi puhul, k.a negatiivsete sümptomite puhul (Buckley 2004; Cheer ja Wagstaff 2004; Kasper jt 2004) ning võrreldavat efektiivsust näiteks risperidooniga (Mullen jt 2001). Üldiselt on väga piiratud hulgal tõendeid kvetiapiini efektiivsusest negatiivsete sümptomite ravil pikaajalises plaanis (Tase C).

Risperidoon näitas paremat efektiivsust negatiivsete sümptomite suhtes säilitusuuringus võrdluses haloperidooliga (Csernansky jt 2002) ja madalamat efektiivsust võrdluses olansapiiniga (Tran jt 1997). Metaanalüüs kuuest akuutfaasi topeltpimedast randomiseeritud kontrolluuringust kogutud andmetest, milles võrreldi risperidooni esimese põlvkonna antipsühhootikumidega, näitas risperidooni märgatavat paremust negatiivsete sümptomite ravis (Carman jt 1995), samuti mitme avatud pikaajalise uuringu tulemused tõestavad risperidooni efektiivsust negatiivse sümptomatoloogia ravis. Kokkuvõtteks, on olemas tõendeid risperidooni efektiivsusest negatiivsete sümptomite ravis (Tase B), kuid ei ole selgeid kogemusi valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientidega.

Tsiprasion näitas oluliselt suuremat paremust negatiivsete sümptomite parandamisel võrreldes platseeboga, topeltpimedas, randomiseeritud jätku-uuringus ühe aasta jooksul kroonilise skisofreeniaga patsientide hulgas, kel esinesid valdavalt negatiivsed sümptomid (annustamine 40, 80 ja 160 mg päevas) (Arato jt 2002). Kokkuvõtteks, tõendid efektiivsuse kohta negatiivsete sümptomite ravis pikaajalises plaanis ja valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientidel on piiratud (Tase C).

Zotepiin avaldas ebaühtlast efektiivsust negatiivsete sümptomite parandamisel võrreldes esimese põlvkonna APdega akuutfaasi randomiseeritud kontrolluuringus (Möller 2003). Platseebokontrolliga uuring valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide seas ei näidanud zotepiini efektiivsust (Möller jt 2004). Ägenemise ennetamise topeltpime randomiseeritud kontrolluuring 26 nädala jooksul ei näidanud olulisi erinevusi negatiivsete sümptomite võrreldes platseeboga (Cooper jt 2000). Kokkuvõtteks, ei ole tõendeid zotepiini efektiivsuse kohta negatiivsete sümptomite pikaajalises ravis ega valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide puhul.

 

Antidepressantide efektiivsus

Antidepressante kasutatakse lisaravina koos atüüpiliste antipsühhootikumidega valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientidel (APA 2004). Selle strateegia roll on siiani ebaselge, sest olemasolevate uuringute tulemused (enamik neist on läbi viidud selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite e. SSRIdega) on vasturääkivad ja tihti puuduvad nende puhul kõrged metoodilised standardid (Siris 2003; Möller 2004b). Üks varasem randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et pikatoimelistele esimese põlvkonna AP ravimitele lisatud imipramiin võib negatiivsete sümptomite osas olla kasulik stabiilsete ambulatoorsetele patsientidele (Siris jt 1991). Marprotiliin ei näidanud mingit olulist erinevust topeltpimedas ristuuringus  (Waehrens ja Gerlach 1980). Kuuest platseebokontrolliga SSRIde uuringust negatiivsete sümptomite osas üks kinnitas pikaajalisele antipsühhootilisele süsteravimile lisatud fluoksetiini (20 mg päevas) mõõdukat kasu (Goff jt 1995), teine kinnitas negatiivsete sümptomite oluliselt kõrgemat paranemist fluoksetiiniga (Spina jt 1994), samas neli uuringut ei leidnud SSRIde kasutamisel mingit kasu võrreldes platseeboga, nendes uuringutes said patsiendid fluoksetiini kombineeritult klosapiiniga (Buchanan jt 1996), ja fluoksetiini (Arango jt 2000), tsitalopraami (Salokangas jt 1996) või sertraliini (Lee jt 1998) lisaks esimese põlvkonna AP ravimile. Neljas fluvoksamiini kui täiendravimi  kontrollitud uuringus (100 mg päevas) saadi positiivseid tulemusi (Silver ja Nassar 1992; Silver ja Shmugliakov 1998; Silver jt 2000, 2003), samas ei olnud kasu antipsühhootilisele ravile lisatud marprotiliinist (100 mg päevas) (Silver ja Shmugliakov 1998). Topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus näitas mirtasapiin paremust negatiivsete sümptomite parandamisel pärast 6 nädalat (Berk jt 2001). Vastupidi, reboksetiin (8 mg päevas) ei näidanud topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus negatiivsetele sümptomitele mingit toimet (Schutz ja Berk 2001). Kokkuvõttes on tõendid antidepressantide efektiivsuse kohta skisofreenia negatiivsete sümptomite ravimisel piiratud (Tase C), eriti kui võtta arvesse, et mõnel juhul on raske eristada depressiivsete sümptomite ja negatiivsete sümptomite paranemist. Kuna enamik uuringuid viidi läbi kombinatsioonis esimese põlvkonna AP ravimitega, on võimalik, et tulemused teise põlvkonna AP ravimitega oleksid teistsugused, kuigi see võimalus näib ebatõenäoline (APA 2004).

 

Teiste ravimite efektiivsus

Varasemad uurimisraportid on näidanud, et liitiumi lisamine antipsühhootikumidele parandas spetsiifiliselt negatiivseid sümptomeid (Small jt 1975; Growe jt 1979), kuid see ei ole kinnitust leidnud hilisemates uuringutes ja metaanalüüsides (näiteks Leucht jt 2004). On teatud tõendeid glutamaatergiliste ainete, näiteks d-tsükloseriini lisamise kasuks (Möller 2003; APA 2004) ka täiendava d-seriini kombinatsiooni kasuks esimese põlvkonna AP ravimitega või risperidooniga negatiivsete sümptomite ravis (Tsai jt 1998). Samuti ei ole selgeid tõendeid, kui efektiivne on östrogeeni või kognitiivset võimet parandavate ravimite lisamine, kuid pilootuuringud on näidanud lootustandvaid tulemusi (Möller 2003).

 

Soovitused

Pikaajalise ravi puhul tuleb eelistada negatiivsete sümptomite raviks teise põlvkonna AP ravimeid (Tase A). Atüüpilistest ühenditest oli amisulpriidi puhul eeliseid valdavalt negatiivsete sümptomitega patsientide juures (Tase A), kuid pikaajalise ravi osas on kogemused piiratud. Ebapiisava reaktsiooni korral võib olla kasu kombineeritud ravist SSRIdega (Tase B) ja võib-olla mirtasapiinist (Tase C). Farmakokineetilisi koostoimeid  SSRidega tuleb hoolikalt kaaluda. Lisaravi glutamatergiliste ravimite või östrogeeniga võib arutada kui eksperimentaalseid meetodeid.

 

Kognitiivsed sümptomid

Neurokognitiivset defitsiiti peetakse skisofreenia tähtsaks või isegi põhiomaduseks. Kognitiivne funktsioneerimine skisofreenia korral on globaalse ja spetsiifilise funktsionaalse väljundi korrelaat. Kognitiivsed häired põhjustavad olulise erinevuse funktsionaalse seisundi mõõdetes (Green 1996). Teise põlvkonna AP ravimeil on uuringute kohaselt parem toime kognitiivsele funktsioneerimisele kui esimese põlvkonna antipsühhootikumidel, kuigi metoodika, mida kasutatakse kognitiivsete defitsiitide hindamiseks skisofreenia korral, on mitmetes kliinilistes uuringutes olnud puudulik (Harvey ja Keefe 2001). Neurokognitiivse defitsiidi paranemist peetakse pikaajalise ravi puhul peamiseks sihiks ning selle tähtsus on viimaste aastatega kasvanud.

 

Esimese ja teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Esimese põlvkonna AP ravimid näitasid ülevaadetes ja enamikus uuringutes kognitsioonile üksnes vähest kasulikku toimet (näiteks Cassens jt 1990; Sharma 1999), kusjuures tarbetult suurte annuste korral, kombineeritult EPSi või kaasnevate antikolinergiliste ravimitega, võis olla kognitsioonile negatiivne mõju. Metaanalüüs uuringutest, mis võrdlesid esimese põlvkonna AP ravimite mõjusid platseebo või mitteravimise mõjudega, näitas esimese põlvkonna AP ravimite tagasihoidlikku kuni mõõdukat kasu kognitiivses valdkonnas (Mishara ja Goldberg 2004). Metaanalüüs 20 kliinilisest uuringust (millest 11 olid ühelt ravimilt teisele ülemineku uuringud, neli võrdlevat randomiseeritud avatud uuringut ja viis randomiseeritud topeltpimedat uuringut), andis kinnitust teise põlvkonna ravimite paremusest kognitsiooni põhiaspektide paranemises võrreldes esimese põlvkonna AP ravimitega (Harvey ja Keefe 2001) (Tase A). See leidis kinnitust mõnedes kognitiivsetes valdkondades ühes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, milles võrreldi olansapiini, risperidooni, klosapiini ja haloperidooli patsientide hulgas, kel on varem olnud suboptimaalne reaktsioon tavapärastele antipsühhootikumidele (Bilder jt 2002). Süstemaatiline analüüs näitas teise põlvkonna AP ravimitega (klosapiin, risperidoon, olansapiin, kvetiapiin ja zotepiin) ravitud patsientide seas oluliselt paremaid kasulikke mõjusid neurokognitsioonile kui esimese põlvkonna AP ravimite puhul, kuigi mõned uuringud andsid vasturääkivaid tulemusi ja samuti oli rida metoodilisi piiranguid (Weiss jt 2002). Lisaks näitas randomiseeritud topeltpime uuring varasema ravi suhtes (enamasti haloperidool või risperidoon) võrreldavaid kognitsiooni parandavat toimet akuutsete statsionaarsete patsientide puhul, keda raviti olansapiini või tsiprasidooniga (Harvey jt 2004).

Vastupidiselt eelmainitud tulemustele, ei näidanud risperidoon (6 mg päevas) võrdluses madala annuse haloperidooliga (5 mg päevas) paremust neurokognitiivse defitsiidi parandamisel kaheaastase perioodi jooksul randomiseeritud topeltpimeuuringus (Green jt 2002). Randomiseeritud topeltpimeuuringus esmase episoodiga psühhoosi puhul näitas olansapiin (keskmiselt 9,6 mg päevas) neurokognitiivse defitsiidi osas üksnes väikest eelist võrreldes väikese annuse haloperidooliga (keskmiselt 4,6 mg päevas) (Keefe jt 2004).

 

Soovitused

Kognitiivsete häiretega skisofreeniahaigetel annavad teise põlvkonna AP ravimid vähemalt mõõduka kasuliku mõju neurokognitiivsetele funktsioonidele võrreldes esimese põlvkonna AP ravimitega (Tase A), kuigi mõned uuringud andsid vasturääkivaid tulemusi. Enne kui neurokognitsiooni parandamiseks üle minna teise põlvkonna ravimitele, tuleb arvesse võtta täiendavaid ravimeid, varasemat ravi ja esimese põlvkonna AP ravimite annuseid.

 

Depressiivsed sümptomid

Depressiivsed sümptomid võivad esineda skisofreenia kõigis faasides, eriti postpsühhootilise depressioonina. Depressioon võib kaasuda ka skisofreenia jääksümptomitega, kusjuures skisofreeniahaigete hulgas on neid, kel esineb ka depressiooni, vahemikus 7 kuni 75% (Siris 2000). Depressiivseid sümptomeid tuleb eristada antipsühhootiliste ravimite kõrvaltoimetest (k.a ravimitest tingitud düsfooria, akineesia ja akatiisia) ning skisofreenia esmastest negatiivsetest sümptomitest (APA 2004). Mõnesid esimese põlvkonna AP ravimeid (näiteks tioridasiini) (Dufresne jt 1993) ja teise põlvkonna ravimeid on diskussioonides peetud efektiivseiks skisofreenia depressiivsete sümptomite ravimisel. Arvatakse, et teise põlvkonna AP ravimid on selles osas esimese põlvkonna omadest paremad; ometi on tõendusmaterjali selle kohta vähe (näit. Tollefson jt 1998; Peuskens jt 2000; Möller 2005a, b). Antipsühhootikumidele lisatud täiendav ravi antidepressantidega on näidustatud, kui sümptomid vastavad tõsisema depressiivse häire haiguspildile või kui need on tõsised ja põhjustavad olulist stressi (näiteks kui nendega kaasnevad suitsiidimõtted) või kui need häirivad funktsioneerimist (DGPPN 1998; APA 2004; Möller 2005c). Tritsüklilisi antidepressante (TCAsid) on peamiselt uuritud postpsühhootilise depressiooni ravis (Siris jt 2000) (Tase B). Teised antidepressandid, näiteks SSRId ja kahese toimega tagasihaarde inhibiitorid, peetakse samuti kasulikeks depressiooni ravimisel skisofreenia korral (Siris 2000) (Tase B). Sellegipoolest ei täheldanud üks randomiseeritud kontrollitud uuring sertraliini puhul mingit märkimisväärset kasu võrreldes platseeboga ja näitas tugevat reaktsiooni platseebole (Addington jt 2002). Üks väike randomiseeritud kontrollitud uuring, mis võrdles sertraliini ja imipramiini toimet postpsühhootilisele depressioonile, näitas võrreldavat efektiivsust, kuid sertraliini puhul algas toime kiiremini (Kirli ja Caliskan 1998). Ometi on väga vähe uuringuid, mille käigus on uuritud antidepressantide mõju teise põlvkonna AP ravimitega ravitud patsientidele, mis muudab hetkel lisaravimina kasutatavate antidepressantide hindamise raskeks. Antidepressante kirjutatakse tavaliselt välja ja kasutatakse samas annuses, nagu neid kasutatakse raske depressiivse häire puhul (APA 2004). Ometi on potentsiaalseid farmakokineetilisi koostoimeid teatud antipsühhootiliste ravimitega, näiteks SSRId (nagu fluoksetiin, paroksetiin ja fluvoksamiin) blokeerivad tsütokroomi P450 ensüüme ja seega suurendavad antipsühhootikumide taset plasmas. Samamoodi võivad mõnede antidepressantide tasemed veres olla kõrgemad samal ajal võetavate antipsühhootiliste ravimite tõttu.

 

Soovitused

Kui depressiivsete sümptomite esinemise ulatus viitab depressiivse sündroomi esinemisele või on depressioon raske ja põhjustabtugevat stressi, siis on näidustatud antidepressantravi, mis on lisatud täiendava ravimina antipsühhootikumidele. On leitud, et depressiooniravimid, näiteks SSRId,  kahese troimega tagasihaarde inhibiitorid või tritsüklilised antidepressandid (TCAd) on efektiivsed depressiooni ravimisel skisofreenia puhul (Tase B). Ravim tuleks valida vastavalt depressiivse sümptomaatika profiilile (näiteks kaasnev ärevusseisund ja unetus või vastupidi, apaatia ja energiapuudus), farmakoloogilistele koostoimetele ja olulisematele kõrvaltoimetele.

 

Elukvaliteet

Lisaks paranemisele psühhopatoloogia ja sotsiaalse funktsiooni osas peaks skisofreenia ravi üks peamisi eesmärke olema iga üksiku patsiendi subjektiivne heaolu ja elukvaliteet. Kuna endiselt ei ole jõutud kokkuleppele mõiste ‘elukvaliteet’ definitsioonis, jääb see olemuselt subjektiivseks. Mitmed meetmed (näiteks skaala “Subjektiivne heaolu neuroleptikumiravi juures” (SWN), elukvaliteedi skaala (QLS), haiguse mõju profiil (SIP), 36 punktiline küsimustik meditsiiniliste väljundite uuringu lühivorm (SF-36)) on välja töötatud elukvaliteedi aspektide mõõtmiseks konkreetse, antipsühhootilist ravi saava patsiendi puhul. Siiani on vaid üksikud randomiseeritud kontrollitud uuringud teinud järeldusi antipsühhootikumide mõju kohta elukvaliteedile. Erinevate mõõtevahendite kasutamine seab piirangud usaldusväärsele võrdlevale analüüsile (Awad ja Voruganti 2004).

 

Esimese ja teise põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivsus

Randomiseeritud avatud uuring näitas suuremat elukvaliteedi tõusu (QLS, sotsiaalse funktsioneerimise skaala) ravimisel amisulpriidiga võrreldes haloperidooli või platseeboga (Saleem jt 2002). Randomiseeritud avatud uuring, mis võrdles amisulpriidi ja haloperidooli, näitas samasuguseid tulemusi (Colonna jt 2000). Topeltpimeda, 16nädalase uuringu vältel (QLS, funktsionaalse seisundi küsimustik) tõusis elukvaliteet amisulpriidiga oluliselt suuremal määral kui haloperidooliga (Carriere jt 2000). Erinevust ei olnud elukvaliteedi tõusus amisulpriidi ja olansapiini vahel 6kuulises randomiseeritud, topeltpimedas uuringus (Mortimer jt 2004).

Üks avatud uuring, milles võrreldi klosapiini esimese põlvkonna AP ravimitega ravile allumatute patsientide hulgas, leiti sarnast paranemist elukvaliteedi aspektides (Essock jt 1996b). Randomiseeritud, topeltpimedas üheaastases jätkuuuringus ilmnes ravile allumatute patsientide hulgas elukvaliteedi (QLS) oluline tõus, paranes ravisoostumus ja patsiendid kaldusid meelsamini osalema psühhosotsiaalse rehabilitatsiooni programmides klosapiini puhul võrreldes haloperidooliga (Rosenheck jt 1997, 1998, 1999b).

Olansapiiniga ravitud patsientidel keskmise (7,5-12,5 mg päevas) või suure (10-20 mg päevas) annusega grupis täheldati olulist tõusu elukvaliteedis (QLS) võrreldes haloperidooliga ja platseeboga pärast 24 nädalast ravi randomiseeritud topeltpimedas akuutfaasi uuringus (Hamilton jt 1999). Seda tulemust õnnestus korrata kahes randomiseeritud topeltpimedas mitme keskusega uuringus pikaahalise jätkufaasiga, kusjuures olansapiiniga ravitud patsientidel oli akuutfaasis oluliselt suurem elukvaliteedi tõus (QLS, SF-36) kui haloperidooliga ravitutel, ning see tõus jätkus  jätkufaasis (Revicki jt 1999; Hamilton jt 2000). Vastupidi, 12 kuulises randomiseeritud topeltpimeuuringus ei leitud olansapiinil mingeid eeliseid võrreldes haloperidooliga (Rosenheck jt 2003). Olansapiin ei olnud elukvaliteedi tõusu osas halvem klosapiinist (SWN, Müncheni elukvaliteedi dimensioonid) hiljutises randomiseeritud, topeltpimedas, mitme keskusega uuringus (Naber jt 2005). Vanemad skisofreeniahaiged patsiendid, kes läksid esimese põlvkonna AP ravimitelt üle olansapiinile, näitasid paremaid tulemusi ravitoime osas kui need, kes läksid üle risperidoonile, mõõdetuna WHO elukvaliteedi lühiskaala psühholoogilises valdkonnas ühes randomiseeritud avatud uuringus (Ritchie jt 2003). Randomiseeritud topeltpimeuuringus 30 nädala vältel kogesid olansapiiniga ravitud patsiendid oluliselt suuremat tõusu mõnedes elukvaliteedi aspektides (QLS, SF-36) võrreldes risperidooniga (Gureje jt 2003).

Läbilõikeandmed demonstreerisid kvetiapiini paremust võrreldes esimese põlvkonna AP ravimitega elukvaliteedi tõstmisel ning pikaajaline ülemineku-uuring näitas kvetiapiini, risperidooni ja olansapiini sarnast taset elukvaliteedi paranemisel (Awad ja Voruganti 2004).

Randomiseeritud topeltpimeuuring näitas sarnast elukvaliteedi tõusu võrreldes baasjoonega nii risperidooni kui olansapiiniga ravitud skisofreeniahaigetel, mõõdetuna QLS järgi (Tran jt 1997). Randomiseeritud kontrolluuringus täheldati risperidooni saanud patsientidel märkimisväärselt suuremat elukvaliteedi tõusu, mõõdetuna SF-36 ja elukvaliteedi intervjuu (QoLI) järgi, kui esimese põlvkonna AP ravimeid saanud patsientidel (Mahmoud jt 1999). Läbilõikeline pimeuuring, mis võrdles risperidooni, olansapiini, klosapiini ja kvetiapiini esimese põlvkonna AP ravimitega stabiilsetel patsientidel, näitas patsientide eneste hinnangul, kuid mitte uurijate hinnangul suuremat tõusu elukvaliteedis patsientidel, keda raviti teise põlvkonna AP ravimitega (Voruganti jt 2000). Pimeuuring, mille käigus patsiendid lülitati esimese põlvkonna AP ravimitelt ümber kas risperidoonile, olansapiinile või kvetiapiinile, näitas üheaastase järeluuringu jooksul olulist tõusu mitmes elukvaliteedi aspektis (Voruganti jt 2002). Mitte mingit olulist erinevust subjektiivses elukvaliteedis (EuroQuol-Visual analoogskaala) ei avastatud topeltpimedas uuringus, milles võrreldi flupentiksooli ja risperidooni, samas kui võime taluda stressi, midagi saavutada ja lõõgastuda paranes oluliselt flupentiksooli rühmas (Hertling jt 2003).

Tsotepiin parandas elukvaliteeti (Müncheni elukvaliteedi dimensioon) rohkem kui esimese põlvkonna AP ravimid, kuid vähem kui klosapiin ja risperidoon, avatud, väikse valimiga läbilõikelises uuringus (Franz jt 1997) ning oli parem elukvaliteedi tõstmisel võrreldes platseeboga (SF-36) 8nädalases randomiseeritud topeltpimeuuringus (Möller jt 2004). Pikaajaliste uuringute tulemused tsotepiiniga elukvaliteedi parameetrite osas puuduvad.

 

Soovitused

Kuigi mõned uuringud on ebaveenvad ning nende tulemused vasturääkivad, on selge trend, mis näitab amisulpriidi (Tase B), klosapiini, olansapiini ja risperidooni (Tase A), tsotepiini (Tase B) ja kvetiapiini (Tase C) paremust võrreldes esimese põlvkonna AP ravimitega elukvaliteedi tõstmisel. Andmed elukvaliteedi parameetrite kohta pikaajalise ravi puhul on saadaval üksnes amisulpriidi (Tase B), klosapiini, olansapiini ja risperidooni (Tase A) ning piiratud määral kvetiapiini (Tase C) kohta. Kokkuvõtteks, nimetatud uuringud võivad olla täiendavaks argumendiks, miks eelistada teise põlvkonna AP ravimeid elukvaliteedi aspektide osas.

 

Teised bioloogilise ravi strateegiad

Elekerkrampravi (EKR)

Elekterkrampravi (EKR) eelnevat hindamist, EKR protseduuri, selle rakendamist ja üldist efektiivsust on kirjeldatud eespool (vt käesoleva juhise 1. osa: Skisofreenia akuutravi, Falkai jt 2005). Kuigi depressiooniga patsientidega saadud tulemused viitavad sellele, et elektroodide unilateraalne ja võimalik, et bifrontaalne asetus seostub väiksemate kognitiivsete kõrvaltoimetega ning et elektroodide unilateraalse asetuse puhul võib efektiivsus sõltuda sellest, mil määral ületab stiimuli intensiivsus krambiläve, ei ole nende tähelepanekute rakendatavus skisofreeniahaigetele patsientidele kindel (APA 2004). Metaanalüüsi ja HTA aruannete tulemus EKR efektiivsuse kohta kroonilise skisofreeniaga patsientidel ütleb, et antipsühhootiline ravi eraldi annab üldiselt paremaid lühiajalisi tulemusi kui EKR ravi eraldi (näiteks APA töögrupp 2001; Tharyan ja Adams 2004) (Tase A). Vähemalt kolmest uuringust on tõendeid, et EKR toob kaasa oluliselt parema paranemise võrreldes platseeboraviga (Tharyan ja Adams 2004) (Tase A). Sellegipoolest on ka teistsuguseid arvamusi ja teised analüüsijad ei leidnud EKR puhul vaimse seisundi suhtes olulist eelist võrreldes ülatseeboraviga (APA 2004). Enamikes, kuid mitte kõigis uuringutes leiti kombineeritud ravi EKR ja esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimitega olevat efektiivsem kui üksnes EKR ravi (APA 2004). Puuduvad suure valimiga uuringud, mis kinnitaksid EKR pikaajalist efektiivsust.

Kokkuvõtteks tuleks, välja arvatud katatoonia puhul, EKR kasutada üksnes erandjuhtudel ravile allumatu skisofreenia puhul, sest selle kohta ei ole esitatud mingeid usaldusväärseid eeliseid võrreldes farmakoteraapiaga (Tase C). Enamiku EKR uuringute käigus ei ole tehtud võrdlust alternatiivina atüüpiliste ravimitega monoteraapiana. EKR kasutamist tuleks kaaluda raskete afektiivsete sümptomitega patsientidel, sest uuringute ja kliiniliste teadmiste hulgas on vähesel hulgal tõendusmaterjali, mis kinnitab EKR efektiivsust sellistel juhtudel (APA 2004; Tharyan ja Adams 2004) (Tase C).

 

Kordusrütmiga transkraniaalne magnetstimulatsioon (rTMS)

Kordusrütmiga transkraniaalne magnetstimulatsioon (rTMS) on mitteinvasiivne meetod ajukoore neuronite stimuleerimiseks magnetinduktsiooniga lühiaegse, intensiivse magnetvälja abil. Seda uudset somaatilist meetodit on uuritud küll mitme neuropsühhiaatrilise haiguse ravis, kuid siiani ei ole see neuropsühhiaatriliste häirete puhul tunnustatud ravimeetod (Burt jt 2002). Skisofreenia puhul on rTMSi sihtsümptomid olnud püsivad kuulmishallutsinatsioonid ja negatiivsed sümptomid. Neis uuringutes kasutati kordusrütmiga transkraniaalset magnetstimulatsiooni (rTMS) lisaravina jätkuvale antipsühhootikumiravile.

Kahes randomiseeritud, topeltpimedas platseebostimulatsioonikontrolliga  uuringus ja ühes randomiseeritud topeltpimedas läbilõikeuuringus, mõlemad väikese valimiga, täheldati kuulmishallutsinatsioonide paranemist pärast vasaku temporaal-parietaalse ajukoore stimulatsiooni, mis toetas antipsühhootikumiravi (Hoffmann jt 2000; Hoffmann jt 2003; Poulet jt 2005). Teised kaks randomiseeritud, platseebostimulatsiooniga uuringut ei kinnitanud neid positiivseid tulemusi ega leidnud mingeid märkimisväärseid erinevusi platseebo- ja tegeliku stimulatsiooni tulemuste vahel (McIntosh jt 2004; Schoenfeldt-Lecuona jt 2004).

Randomiseeritud, topeltpimedas platseebostimulatsioonikontrolliga uuringus 35 skisofreenia-või skisoafektiivsete psühhoosidega patsiendi seas madalasagedusliku rTMSiga parempoolsel prefrontaalsel ajukoorel, ei leitud mingeid erinevusi rühmade vahel, välja arvatud meeleolu stabilisaatorite kasutamise osas neljal osalejal tõelise stimulatsiooni rühmas (Klein jt 1999). Randomiseeritud, topeltpimedas platseebostimulatsioonikontrolliga uuringus, kus kõrgsageduslik rTMS vasakule dorsolateraalsele prefrontaalsele piirkonnale (DLFPC) andis 12 skisofreeniahaige   puhul tulemuseks veenva paranemise võrreldes platseebostimulatsiooniga BPRS skaal (Rollnik jt 2000; Huber jt 2003). Teine uuring näitas ajutise paranemise trendi vahetult pärast üksikut tõelise 20 Hz rTMSi sessiooni, ning see kestis järgmise päevani (Nahas jt 1999). Seda kinnitas uuring, mis teatas, et 20 skisofreeniahaigel, keda raviti 10 Hz kõrgsagedusliku rTMSiga, paranesid negatiivsed sümptomid oluliselt võrreldes platseebostimulatsiooni saanutega (Hajak jt 2004). Vastandina eelnevaile lootustandvatele tulemustele väideti ühes hiljuti avaldatud uuringus, et 10 Hz rTMS-il vasakule dorsolateraalsele prefrontaalsele korteksile ei olnud mitte mingit olulist toimet võrreldes platseeboraviga 22 krooniliselt haiglaravil skisofreeniahaigel (Holi 2004). Arvati, et toime puudumist võib seletada haiguse raskusastme ja ravimi annusega. Lisaks eelnimetatud randomiseeritud, platseebostimulatsioonikontrolliga uuringutele näitaksid ka kolm avatud kliinilist uuringut ja üks juhtumianalüüs negatiivsete sümptomite kuni 33%list paranemist kõrgsagedusliku rTMSiga vasakule prefrontaalsele korteksile (Cohen jt 1999; Rollnik jt 2001).

Kokkuvõtteks, kõrgsageduslik rTMS näib olevat lootustandev meetod skisofreenia negatiivsete sümptomite parandamisel (Tase B), kuigi selle efektiivsust tuleb tõestada suuremate valimitega randomiseeritud kontrolluuringutes. Madala sagedusega rTMSi kasutamisest püsivate kuulmishallutsinatsioonide ravil ei ole järjekindlaid tulemusi.

 

Kõrvaltoimetega toimetulek

Ravi antipsühhootikumidega on seotud erinevate kõrvaltoimete ilmnemise riskiga. Võib esineda neuroloogilisi, metaboolseid, seksuaalseid, endokriinseid, sedatiivseid ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.  Kõrvaltoimed võivad olulisemal määral mõjutada ravimi valikut pikaajalises toetusravi faasis võrrelduna akuutravi faasiga.

Kõrvaltoimete jälgiminepõhineb antud konkreetse antipsühhootikumi kõrvaltoimete profiilil.  Stabiilses faasis on oluline jälgida kõiki patsiente rutiinselt kehekaalu võimaliku tõusu, EPS, eriti hilisdüskineesi, kardiovaskulaarsete ja metaboolsete kõrvaltoimete suhtes.

Vajadusel tuleb jälgida rasvtõvega seotud terviseprobleemide suhtes (hüpertoonia, düslipideemia ja diabeet) ning nende ilmnemisel rakendada vastavaid meetmeid. Vajadusel tuleks regulaarselt jälgida veresuhkru ja glükohemoglobiini väärtusi, et avastada varakult diabeedi esinemine. See on vajalik, sest eriti ülekaalulistel patsientidel esineb sageli mitmeid diabeedi riskifaktoreid.

TPAP on selgeid eeliseid võrreldes EPAP eeskätt vähese EPS ja hilisdüskineesi riski poolest. Samuti võivad nad omada eeliseid kognitiivse düsfunktsiooni, negatiivsete sümptomite ning depressiivsete sümptomite, subjektiivse heaolu ja elukvaliteedi parandamisel. Neid eeliseid tuleb kaaluda võimalike teiste kõrvaltoimete nagu kaalutõusu ja diabeedi võimaliku tekke riski suhtes, mis on omased teatud TPAP-dele. Adekvaatne kõrvaltoimetega toimetulek võib parandada ravisoostumust ja ravitulemust. Järgnevas peatükis on toodud juhised kõrvaltoimetega paremaks toimetulekuks.  Erinevate kõrvaltoimete ravivalikud on toodud tabelites III ja IV

 

Neuroloogilised kõrvaltoimed

Ekstrapüramidaalsed kõrvaltoimed (EPS). EPS jagatakse ägedateks (ägedad düstoonilised reaktsioonid, parkinsonism, akatiisia) ning kroonilisteks (akatiisia,  hilisdüskinees). Ägedad EPS kõrvaltoimed on sümptomid ja nähud, mis tekivad antipsühhootilise ravi käigus esimestel ravipäevadel või nädalatel. Need kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja pöörduvad, kui AP annust vähendada või AP manustamine lõpetada (APA 1997).

Ägedad düstoonilised reaktsioonid.  Ägedaid düstoonilisi reaktsioone on võimalik kiiresti kupeerida antikoliinergiliste või antihistamiinsete ravimitega. Parenteraalne manustamine on oluliselt kiirema toimega võrrelduna suukaudse manustamisega. Klosapiin ja teisesd TPAP ei vallanda ägedaid düstoonilisi reaktsioone. Väikeste EPAP annuste kasutamine ning profülaktiline antikoliinergiliste ravimite manustamine vähendab ägedate düstooniliste reaktsioonide riski.

Parkinsonism. Antipsühhootikumidest põhjustatud parkinsonism laheneb tavaliselt antipsühhootilise ravi lõpetamisel, kuigi on kirjeldatud juhtumeid, kus peale ravi lõpetamist sümptomid jäävad püsima (Melamed jt 1991). Peamine ravimitest põhjustatud parkinsonismi ravi seisneb ennetavas ja terapeutilises annuse vähendamises või ravi ümberlülitamises atüüpilisele antipsühhootikumile. Kui see ei ole võimalik, siis tuleks kaaluda antikoliinergilise ravimi või dopamiini agonisti manustamine. Dopamiini agonistide manustamine kätkeb endas võimaliku psühhoosi ägenemise riski ja antikoliinergiline ravim võib põhjustada antikoliinergilisi kõrvaltoimeid. Tuleks vältida nende ravimite suurte annuste ning kroonilist kasutamist.

 

Akatiisia. On kasutatud mitmeid erinevaid strateegiaid akatiisia vähendamiseks. Antikoliinergiliste ravimite kasutamine akatiisia ravis ei ole tõestatud randomiseeritud kontrollitud kliiniliste uuringutega.

Siiski distressi tekitava akatiisa korral võib vaatamata teistele strateegiatele olla abi antikoliinergilisest ravimist (Lima jt 2004). Bensodiasepiine (klonasepaam 0-2,5 mg päevas) kasutati kahes RKT-s akatiisia leevendamiseks (Kutcher jt 1989; Pujalte jt 1994).

Akatiisia ravi seisneb ravimi annuse vähendamises või β-blokaatori manustamises.

TPAP kutsuvad tõenäoliselt oluliselt vähem esile akatiisiat. Nad on valikravimiks talumatu akatiisia ravis, mille on põhjustanud EPAP. Tõhus akatiisia ravi on  tsentraalseslt toimivad β-blokaatorid, näites väikesed annused propranolooli (30-90 mg päevas) (Fleischhacker jt. 1990). Nende ravimite manustamisel on vajalik annuse muutmisel jälgida vererõhku ja pulsisagedust. Bensodiasepiinid lorasepaam ja klonasepaam on tõhusad akatiisia sümptomite leevendamisel (APA 1997).

 

Tabel III Antipsühhootikumide poolt esile kutsutud kõrvaltoimete ravi võimalused

 

Kõrvaltoime

Ennetamine

Ravi

EPS

 

 

Ägedad düstoonilised

reaktsioonid

#Vali TPAP, millel vähene EPS risk

#Alusta ravi väikese AP annusega

#Tõsta annust aeglaselt ja sammhaaval

#Suu kaudu või i/v antikoliinergiline ravim 2,5-5 mg biperideeni, vajadusel korda 30 min möödudes, jätka biperideeni suu kaudu, maks 12 mg/päevas

#Lülita ümber TPAP-le

Parkinsonism

#Vali TPAP

#Tõsta annust aeglaselt ja sammhaaval

#Vähenda annust

#Suu kaudu antikoliinergiline ravim (biperideen 4-12 mg/päevas)

#Lülita ümber TPAP

Akatiisia

#Vali TPAP

#Tõsta annust aeglaselt ja sammhaaval

#Vähenda annust

  1. Suu kaudu β-blokaator (propranolool 30-90 mg /päevas)
  2. Suu kaudu bensodiasepiin (diasepaam)
  3. Proovi antikoliinergilist ravimit (biperideen kuni 12 mg päevas)

#Lülita ümber TPAP

Hilisdüskinees

#Vali TPAP

#Hinda hilisdüskineesi riskifaktoreid

#Lisa E-vitamiin

#Lülita ümber klosapiinile (alternatiivselt ka teised TPAP)

#Suu kaudu tiapriid

#Suu kaudu baklofeen (20-120 mg /päevas) või valproaat (500-1200 mg/päevas)

#Proovi E-vitamiini lisamist (400-1600 IE/päevas)

Pahaloomuline neuroleptiline sündroom

#Vali TPAP

#Intensiivravi

#Lõpeta AP ravimi manustamine

#Dantrolen i/v (2,5-10 mg/kg päevas)

#Lorasepaam 4-8 mg i/v päevas

#Alternatiivselt bromokrüptiin, lisuriid, amantadiin või klonidiin

#Üksikjuhtudel EKR


Tabel IV Antipsühhootikumide poolt esile kutsutud kõrvaltoimete ravi võimalused

 

Kõrvaltoime

Ennetamine

Ravi

Kehakaalu tõus

#Vali AP mille kehakaalu suurendamise risk väiksem

#Dieet, kehaline aktiivsus

#Teavitamine ja KKT

#Vali teine AP

#H2-retseptorblokaatori lisamine (nisatidiin, ranitidiin)

#Kombineeri topiramaadiga

Hüperlipideemia

#Uuri riskifaktorite suhtes, kolesterool, triglütseriidid (TG)

#Vali AP millel hüperlipideemia indutseerimise risk väiksem

#Dieet, kehakaalu alandamine

#Spetsiifiline farmakoteraapia (koleterooli ja TG regutsserivad ravimid)

#Vali AP millel hüperlipideemia indutseerimise risk väiksem

Diabeet

#Uuri diabeedi riskifaktorite suhtes, veresuhkur, glükohemoglobiin

#Vali AP millel diabeeti indutseeriv risk väiksem

#Dieet

#Suuna endokrinoloogile spetsiifilise ravi määramiseks

#Vali AP millel diabeeti indutseeriv risk väiksem

Ortostaatiline hüpotensioon

#Alusta väikese annusega, suurenda annust sammhaaval

#Vali AP millel vähene α-adrenoblokeeriv toime

#Kehaline aktiivsus

#Suu kaudu dihüdroergotamiin (maks 6 mg/päevas) või etilefriin (20-60 mg/päevas)

#Vali teine AP lähtudes retseptorprofiilist

QTc pikenemine

#Vali AP, millel vähene QTc aega pikendav risk

#Uuri kardiaalsete riskifaktorite suhtes

#Hinda võimalikke farmakoloogilisi koostoimeid

#Kontrolli EKG-d

#Kui QTc > 480-520 ms või pikenenud rohkem kui 60 ms on näidustatud ümber lülitamine teisele AP ravimile

Suukuivus

#Määra väiksemaid annuseid

#Vali madalama riskiga AP

 

#Väheste vedelikukoguste sage joomine

#Suhkruvaba närimiskummi või kommide kasutamine

#Annuse vähendamine

Sialorröa

#Vali madalama riskiga AP

#Pirensepiin 25-50 mg/päevas

#Annuse vähendamine (klosapiin)

Seksuaaldüsfunktsioon

#Vali AP millel prolaktiini tõstev toime puudub või on vähe väljendunud

#Hinda prolaktiini taset

#Lülita teisele AP-le, millel prolaktiini tõstev toime on vähe väljendunud või puudub

Kõhukinnisus

#Vali madalama riskiga AP

#Dieet, kehaline aktiivsus

#Laktuloos 5-10 g/päevas või makrogol 13-40g/päevas või naatriumpikosulfaat 5-10 mg/päevas

Uriini retensioon

#Vali AP millel antikoliinergilised kõrvaltoimed vähe väljendunud

#Annuse vähendamine

#Lülita teisele AP-le

#Karbakool 1-4 mg/päevas suu kaudu, vajadusel 0.25 mg i/m või nahaalusi

#Distigmiin 2,5-5 mg/päevas suu kaudu

Leukopeenia

#Jälgi verepilti

#Kui agranulotsütoos (<1000 granulotsüüti) lõpeta kohe AP ravi

#Konsulteeri hematoloogiga

#Väldi infektsioone, jälgi verepilti

#Teatud juhtudel GM-CSF/G-CSF

#Klosapiipniga ravi tuleb lõpetada kui leukotsüüte alla 3500 või granulotsüüte alla 1500

 

Hilisdüskinees. Klosapiin on näidustatud raskelt väljendunud juhtudel. Siiski on klosapiini antidüskineetiline tõhusus diskussiooni objekt, samuti nagu edasise riski süvenemise ärahoidmine.  Antipsühhootikumide, kui hilisdüskineesi võimalike ravimite kohta RKT andmed puuduvad. See käib TPAP ja klosapiini kohta. On teatud andmeid mitterandomiseritud  kontrollitud uuringutest et klosapiin on tõhus hilisdüskineesi ravis (McGrath ja Soares-Weiser 2004). Vaatamata asjaolule, et antipsühhootilise ravi lõpetamine on esimese valiku soovitus, puuduvad vastavad andmed RKT põhjal (McGrath ja Soares-Weiser 2004). Kahes uuringus on leitud, et hilisdüskinees leevenes AP annuse vähendamisel. (Kane jt 1983; Cookson 1987). Samas tuleb silmas pidada psühhoosi ägenemise riski tingituna AP annuse alandamisest (Gilbert jt 1995). Koliinergiliste ravimite nagu letsitiin, deanool või meklofenoksaat kasutamisest hilisdüskineesi tuleks hoiduda, kuna puudub tõendus nende tõhususe kohta ning kõrvaltoimete tõttu (Tammenmaa jt 2004). Puudub teadmine, et bensodiasepiinid leevendaksid hilisdüskineesi kliiniliselt olulisel määral (Walker ja Soares 2004). Kahe suhteliselt väikese uuringurühmaga RKT andmete põhjal selgus, et bensodiaspiinid (diasepaam keskmises annuses 12-48 mg/päevas ja alprasolaam 7,2 mg/päevas) võrrelduna mitte ravitute grupiga ei omanud kliiniliselt olulist toimet. (Weber jt 1983; Csernansky jt 1988). Tõendusmaterjali puudumisel võimalikul kaltsiumkanali blokaatorite kasutamisel hilisdüskineesi ravis tuleb arvestada võimalike kõrvaltoimetega nagu vererõhu langetamine ja võimalik hilisdüskineesi intensiivistumine (Soares-Weiser ja Rathbone 2004). Tendentsi hilisdüskineesi sümptomite leevenemisele täheldati ravimisel GAVH agonistidega (baklofeen, progabiid 20-40 mg/kg päevas, valproaat 500-1200 mg/päevas või tetrahüdroisoksasolopüridiiniga THIP) kuid kliiniliselt olulist paranemist (sümptomaatika redutseerumine enam kui 50% mõnel hilisdüskineesi skaalal) ei suudetud näidata. Need andmed pärinevad kolmest RKT-st võrrelduna platseeboga. (Soares et al. 2004). Ülemineku (cross-over) meetodit kasutades leiti kliiniliselt oluline paranemine kahes uuringus baklofeeniga 20-120 mg/päevas (Gerlach jt. 1978;Ananth jt 1987), ühes uuringus valproaadiga 900 mg/päevas (Linnoila 1976) ja ühes uuringus THIP-iga 60-120 mg/päevas (Thaker jt 1987). Neis uuringusi oli hilisdüskineesi sümptomaatika väljendunud vahemikus mõõdukast raske düskineesini. Ühes ülemineku metoodikat kasutatud uuringus ei leitud sümptomatika paranemist ega kõrvaltoimeid baklofeeniga kuni 90 mg/päevas (Nair jt 1978). Suhteliselt vähese populatsiooniga ja ebakindla randomiseerimiskvaliteediga uuringute tulemused viitasid et E vitamiin kaitseb edasise hilisdüskineesi süvenemise eest, kuid tõendus, et E vitamiin leevendaks hilisdüskineesi, puuduvad (Soares ja McGrath2004).

Soovitused. Ägedaid düstoonilisi reaktsioone peaks ravima antikoliinergilise ravimitega (tase D). Rasketel juhtudel ja erakorraliselt peaks antikoliinergilisi ravimeid manustama parenteraalselt. Raske AP poolt põhjustatud parkisonismi ärahoidmiseks on soovitav kasutada väiksemaid EPAP annuseid ja võimalusel annuse vähendamist. AP poolt indutseeritud parkinsonismi saab edukalt ravida antikoliinergiliste ravimitega (tase D). Akatiisiat võiks ravida β-blokaatoritega nagu propranolool, kusjuures on vajalik kardiovaskulaarsüsteemi jälgimine või bensodiasepiinidega (tase C). Hilisdüskineesi korral on tõhusaim ravi ümber lülitamine klosapiinile (tase A). Kui see ei ole võimalik, siis on soovitav AP annuse vähendamine (tase B).

Pahaloomuline neuroleptiline sündroom (PNS). PNS iseloomustavad düstoonia, rigiidsus, palavik, autonoomne ebastabiilsus nagu tahhükardia, deliirium, müoglobinuuria ja kreatiin kinaasi taseme, leukotsüütide hulga ning maksaensüümide aktiivsuse tõus. PNS ilmnemisel tuleb AP ravi koheselt lõpetada, elutähtsad funktsioonid tuleb tõhusa monitoorimise käigus stabiliseerida ja hüpertermia adekvaatselt ravida. Vaatamata üldistele ravivalikutele tuleks kaaluda spetsiifilist farmakoteraapiat. EKR tagab mõningal määral edu kuid RKT andmed puuduvad (Supprian 2004). Dantroleen annuses 2,5-10 mg/kg päevas i/v vähendab suremust enam kui ravi bromokrüptiini ja amantadiiniga (Sakkas jt 1991). On mitmeid juhtude kirjeldusi edukast ravist amantadiiniga annuses 200-400 mg/päevas (Susman2001). Samuti on juhtude kirjeldusi, kus dopamiinergiliste ravimitega nagu L-Dopa, L-Dopa kombineerituna koos ja ilma karbidopata ja apomorfiinita on saadud mõningast edu ravides PNS (Wang ja  Hsieh 2001). Juhtude kirjelduste põhjal on soovitatud bromokrüptiini annuses 7,5-45 mg/päevas (Susman 2001). Samuti on kirjeldatud lisuriidi tõhusust ja ta võib omada teatud eeliseid võrrelduna bromokrüptiiniga, sest teda saab manustada lisaks i/v ja nahaalusi. Bensodiasepiine soovitatakse traditsiooniliselt ja neid kasutatakse eriti siis, kui PNS ei ole eristatav katatooniast („katatooniline dilamma“). Eriti  ähem tõsistel juhtudel ei ole täheldatud kõrvaltoimeid kui on ravitud bensodiasepiinidega näiteks lorasepaam 4-8 mg/päevas (Susman 2001). Ravi klonidiiniga on olnud tõhus ja parandanud PNS kulgu (vähendanud intensiivravi palatis veedetud aega) (Gregorakos jt 2000). On kirjeldatud antikoliinergiliste ravimite tõhusust, kuid nad ise võivad põhjustada hüpertermiat. Seetõttu ei ole nad PNS raviks soovitavad (Caroff jt 2000).

EKR on näidanud tõhusust PNS ravis avatud uuringute ja juhukirjelduste põhjal võrrelduna kontrollgrupiga  (Davis jt 1991). Enne EKR rakendamist võiks olla kasu eelnevast ravist dantroleeniga (Nisijima ja Ishiguro 1999). Peale PNS ravi on soovitav taas alustada ravi antipsühhootikumiga. Siin võiks eelistada TPAP.

Soovitused.  PNS korral on vajalik intensiivravi koos elutähtsate funktsioonide jälgimisega. Kui kahtlustatakse PNS, siis tuleb AP ravi lõpetada ja alustada ravi bensodiasepiinidega (taseD). Tõenäolise või kliiniliselt defineeritud PNS korral tuleks alustada ravi dantroleeniga ja kui sümptomid ei lahene, siis kaaluda EKR-i (tase C).

 

Epileptilised hood. EP hood tekivad keskmiselt 0,5-0,9% haigeist, kes saavad AP ravi. Klosapiini ja zotepiiniga on EP sagedus annusest sõltuv ja küünib sageduseni kuni17%. Krampe saab edukalt ravida bensodiasepiinidega ja antikonvulsantidega nagu fenütoiin või valproaat (APA 1997). Karbamasepiini ei soovitata koos klosapiiniga, kuna ta potentseerib neutropeenia ja agranulotsütoosi teket. Üldjuhul on krampide ilmnemisel soovitav AP annuse vähendamine või klosapiini ja zotepiini vahetamine mõne teise ravimi vastu, kui eelnev valik ei ole osutunud kliiniliselt või psühhopatoloogia tõttu põhjendatuks.

Kognitiivsed kõrvaltoimed.  Kuigi AP raviga on võimalik tõhusalt skisofreeniahaigete kognitsiooni parandada, on mäluprobleemid ja kognitiivne düsfunktsioon ka võimalikud AP ravi kõrvaltoimed. Eriti seostatakse sedalaadi kõrvaltoimete teket ravimite antikoliinergilise toimega ning antikoliinergiliste ravimite nagu biperideen, kasutamisega. Ravimite poolt põhjustatud kognitiivset düsfunktsiooni on sagedamini kirjeldatud ravimisel EPAP-dega (Harvey ja Keefe 2001).

Sedatsioon. Sedatsioon on EPAP ühine kõrvaltoime ja omane ka mitmetele TPAP. See võib olla seotud nende ravimite antagonismiga histamiinergiliste, adrenergiliste ning dopamiinergiliste retseptorite suhtes. Sagedamini ilmneb sedatsioon madala potentsiaaliga EPAP ja klosapiini kasutamisel. Sedatsioon on enam väljendunud ravi algfaasis, sest pikaajalises ravis kujuneb enamusel patsientidest selle kõrvaltoime suhtes teatud tolerants. Hommikuste ja päevaste annuste vähendamine või ravi koondamine üheks õhtuseks ravimi võtmise korraks või ravi ümber lülitamine vähem sedatiivsele ravimile võib leevendada sdatsiooni. Süstemaatilised andmed spetsiaalse farmakoloogilise sekkumise kohta sedatsiooni korral puuduvad. Siiski kofeiin võib olla suhteliselt ohutu valik. Mõnesid psühhostimulaatoreid nagu modafiniili on kasutatud päevase uimasuse raviks. Kosapiini ja psühhostimulaatorite koos kasutamise kohta on mitmeid juhtude kirjeldusi, kus on ilmnenud klosapini toksiline toime taolise kombinatsiooni korral. Seega tuleks antud kombinatsiooni kasutamist hoolega kaaluda ning ettevaatusega kasutada. Kui on näidustatud antikoliinergiline ravi, et ennetada või ravida EPS (näiteks EPAP kasutamisel) ja ilmnevad kognitiivsed kõrvaltoimeid, siis tuleks kaaluda ravi ümber lülitamist TPAP-le.

Rasvumine ja kehakaalu tõus. Patsiente tuleks teavitada antipsühhootilise ravi käigus tekkiva võimaliku kehakaalu tõusu suhtes. Kehakaalu tõusul antud kontekstis on mitmeid patofüsioloogilisi põhjusi. Psühhiaatriliste patsientide elustiil ja käitumine on kehakaalu suhtes olulised faktorid.  Ravimeeskond peaks patsiente innustama järk-järgulisesks kehalise aktiivsuse tõstmiseks kombineerituna dieedi piirangutega. Nii on võimalik saavutada negatiivne energeetiline bilanss (Ananth jt 2004). Kahjuks on psühholoogiliste meetodite efektiivsus skisofreeniahaigete kehakaalu alandamiseks vähene. Samas viie uuringu tulemusel, mis olid teostatud enne TPAP ilmumist ja kus kasutati dieedi muutmist ning KKT-d, selgus, et raske psüühikahäirega patsiendid on võimelised muutma oma elustiili ja saavutama kehakaalu alanemist (Birt 2003). Tegurid, mis mõjutavad kehakaalu tõusuga toimetulekut on negatiivsed sümptomid, kognitiivse funktsiooni häirumine, madal sissetulek, kõrgekaloorse toidu eelistamine, sedatsioon ning igapäevaelu toimetustega nagu toidu ostmine ja valmistamine, mitte toime tulemine (Sharpe ja Hills 2003). Hospitaliseeritud klosapiinravil patsientidel, kellel ilmnesid kehalised või metaboolsed häired, rakendati dieedi piiranguid ning saavutati kehakaalu langus meestel keskmiselt 7,1 kilo ning naistel 0,5 kilo. Seda võrrelduna kehekaalu tõusuga 2,1 kilo meestel ning 6,1 kilo naistel, kellel ei rakendatud 6 kuu jooksul dieedi piiranguid (Heimberg jt 1995).

Madala kaloorsuse ja rasvasisaldusega dieedi rakendamine hooldekodus viibivatel haigetel 2 aasta  jooksul ei andnud tulemust keskmise kehakaalu alandamisel. Samas klosapiini ja olansapiiniga ravitud patsientidel, kellel esines kaalutõus, õnnestus toitumist nõustavat programmi kasutades saavutada kehakaalu normaliseerumine (Aquila jaEmanuel 2000).

Haridusliku programmiga, mida rakendati haiglaväliselt, ei õnnestunud saavutada kehakaalu alanemist klosapiiniga ravitud haigeil, küll oli mõningast edu olansapiiniga ravitud haigete grupis (Wirshing jt 1999b). Väikses olansapiiniga ravitud haigete grupis läbi viidud 10 nädalase kaalujälgijate programmi tulemusel saavutati mõõdukas kehakaalu alanemine meeshaigetel kuid mitte naishaigetel (Ball jt 2001). Kuue kuu jooksul saavutati edukas kehakaalu alanemine patsientidel, kellel rakendati kehakaalu alandamise programmi, mis koosnes dieedialasest nõustamist, kehalistest harjutustest ning enesejälgimisest (Centorrino jt 2002). Multimodaalse intensiivse kehakaalu tõusuga toimetuleku programmi rakendamisel saavutati 12 kuu jooksul oluline kehakaalu alanemine patsientidel, kes said ravi erinevate antipsühhootikumidega, ja seda võrrelduna patsientide kontrollgrupiga, kus taolis programmi ei rakendatud. Programm koosnes kehalistest harjutustest, toitumisalastest ning käitumuslikest meetmetest (Menza jt 2004).  Juhuvalikuga eksperimentaalse disainiga uuringu tulemusel, kus rakendati intensiivset hariduslikku programmi (korra nädalas 1 tund, keskenduti toitumisele ja kehalisele aktiivsusele) 4 kuu jooksul ilmnes, et antud grupis oli võimalik vältida olansapiinravist tingitud kehakaalu tõusu võrrelduna standardravi saanud patsientidega. Standardravi koosnes dieedialasest nõustamisest ning kehaliste harjutuste rakendamisest (Littrell jt 2003).

Uuringus, kus kasutati KKT-d kehakaalu tõusuga toimetulekuks ja mis koosnes 7-9 individuaal- ja 10-st üle nädalati läbi viidud grupiüritustest, tingis olulise kehamassi indeksi vähenemise väikeses klosapiiniga ning olansapiiniga ravitud haigete grupis. Samas uuringus saadud tulemuste püsimist pikema aja vältel ei hinnatud (Umbricht jt 2001).

Süstemaatilise ülevaate põhjal käitumuslike sekkumiste kohta saadi järgnevad tulemused. Ülevaatesse kaasati 13 uuringu tulemused. Toidu kalorsuse piiramine kontrollitud haiglakeskkonnas, struktureeritud nõustamine koos KKT-ga, elustiili muutmise nõustamineja teatud boonuste andmine võib anda kehakaalu alanemise. Antud tulemus on suhteliselt ebakindel, sest uuringute metoodikad olid nõrgad, seitsmest kontrollgrupiga uuringust vaid kahes saadi oluline tulemus (Werneke jt. 2003).

Siiski ka farmakoloogilised võtted, nagu annuse vähendamine, või ravi ümber lülitamine teisele TPAP, millel on väiksem kehakaalu tõstev toime, võivad osutuda edukaks. Selle strateegia puhul tuleb kaaluda võimalikku ägenemise ohtu kui seni tõhus ravim asendatakse teisega (Sharpe ja Hills 2003).

Avatud 8 nädalat kestnud uuringus, kus haiged lülitati teistelt antipsühhootikumidelt aripiprasoolile, saavutati oluline kehakaalu alanemine (Casey jt. 2003b). Avatud uuringus, kus osales 12 skisofreenia, skisoafektiivse häire või bipolaarse häirega patsienti, kellel esines oluline kehakaalu tõus olansapiiniga, lülitati ravi ümber kvetiapiinile ning saavutati 10 nädala jooksul kehakaalu alanemine keskmiselt 2,25 kilo (Gupta jt. 2004). Avatud paralleelgruppidega 6 nädalat kestnud uuring, kus ravi lülitati ümber tsiprasidoonile. Keskemine kehakaalu alanemine oli oluline haigeil, kes said enne risperidooni (keskmine langus 0,9 kilo) ja olansapiini (keskmine langus 1,8 kilo). Samas oli täheldatav kerge kaalutõus haigetel, kes said eelnevalt EPAP (tõus 0,3 kilo). Antud uuringus osales suur populatsioon kliiniliselt stabiilses seisundis haiglaväliselt ravitud patsiente, kelle esinesid kroonilised oluliselt häirivad kõrvaltoimed (Weiden jt 2003a,b). Kõigis toodud uuringutes ei täheldatud psühhopatoloogia süvenemist. Mittepsühhiaatrilises haigete populatsioonis on spetsiifiline rasvtõve farmakoteraapia soovitatud eranditult kui integratiivse raviplaani osa patsientidele kehamassi indeksiga üle 30 kilo/m2 või kombineerituna kui esinevad rasvtõve riskifaktorid või haigused, mille korral kehamassi indeks on suurem kui 27 kilo/m2 (Zimmermann jt. 2003). Ühes haigusjuhu kirjelduses on saavutatud mõõdukas kehakaalu alanemine kui amisulpriidile lisati orlistat, mis on lipaasi inhibiitor ja vähendab rasvade imendumist soolest (Anghelescu jt 2000).

Avatud uuringu tulemused, kus osales 19 pediaatrilist haiget keda raviti olansapiini, risperidooni, kvetiapiini või valproaadiga. Keskmine kehakaal alanes 2,9 kilo 12 nädala jooksul, kui raviskeemi lisati metformiin 500 mg kolm korda päevas (Morrison jt. 2002). Vastandlikult, metformiini lisamine ei osutunud tõhusaks viiel patsindil, keda raviti pikaajaliselt haloperidooli, flufenasiini, trifluoperasiini või risperidooniga (Baptista jt. 2001). Kehakaalu alanemist täheldati avatud uuringus, kus lisati raviskeemi amantadiin. Uuring kestis 2 nädalat ja seal osales 10 patsienti, kes tarvitasid EPAP (Correa et al. 1987).

Samalaadne tulemus saadi, kui lisati raviskeemi amantadiin 100-300 mg päevas 3-6 kuu jooksul 12 haigel, kellel esines kaalutõus ravist olansapiiniga (Floris et al. 2001). Sama tulemus ilmnes kaksikpimeda meetodi kohaselt teostatud 16 nädalat kestnud uuringus kus osales 60 patsienti, kellel esines skisofreenia, skisoafektiivne häire või bipolaarne häire. Uuringus kasutati võrdlusrupis platseebot (Deberdt et al. 2005).

Amantadiini kui dopamiini agonisti kasutamisel esineb risk psühhoosi ägenemiseks (Ananth jt 2004).

Nisatidiini, perifeerse H2-retseptorite blokaatori kasutamine 300 mg päevas patsiendil, kes sai raviks olansapiini, viis kehakaalu alanemisele (Sachetti jt. 2000).

Nisatidiini toime kehakaalu alanemisele leidis kinnitust veel 8 nädalat kestnud, randomiseeritud kaksikpimedat ja platseebokontrolli kasutatud uuringus. Uuringus osalesid haiged, keda raviti olansapiiniga (keskmine kehakaalu alanemine 1,0 kilo) (Atmaca jt. 2003). Sama metoodikat kasutanud uuringus kus haigeid raviti kvetiapiiniga leiti , et nisatidiin peatas edasise kehakaalu tõusu (Atmaca jt. 2004).

Uuring kus kasutati kaksikpimedat randomiseeritud metoodikat ja osalesid patsiendid, keda raviti olansapiiniga 5-20 mg päevas, saavutati oluline kehakaalu alanemine 4 nädala jooksul kui oli lisatud nisatidiin 300 mg kaks korda päevas. Kõrvaltoimete esinemine ravigruppides ei erinenud oluliselt (Cavazzoni jt. 2003). Samas erinevus ei olnud enam statistiliselt oluline 16. ravinädalaks.

Kehakaalu tõusu ärahoidev toime saadi 16 nädalat kestnud randomiseeritud avatud uuringus patsientidel, keda raviti olansapiipniga ja kus lisati raviskeemi ranitidiin 300-600 mg päevas (Lopez-Mato jt. 2003). Samas famotidiiniga antud toime ei ilmnenud, uuring oli teostatud kaksikpimedat ja platseebokontrolli metoodikat kasutades (Poyurovsky jt. 2004).

On publitseeritud neli haigusjuhtu, kus topiramaadi lisamine valproaadile, karbamasepiinile, kvetiapiinile või olansapiinile on andunud kehakaalu alanemise (Birt 2003).

Lisaks on kirjeldatud, kuidas topiramaat 125 mg/päevas 5 kuu jooksul andis kehakaalu alanemise haigel, kes tarvitas klosapiini (Dursun ja Devarajan 2000).

Söögiisu alandavate ravimite, nagu fentermiini, kloorfentermiini, sibutramiini või fenüülpropanoolamiini kasutamine skisofreeniahaigetel ei ole õigustatud, kuna antud ravimid võivad ägestada psühhoosi. Veelgi enam, fentermiini ja ka kloorfentermiini lisamine raviskeemi haigetel, keda raviti kloorpromasiiniga, ning kellel esines kehakaalu tõus (Sletten et al. 1967) ja fenüülpropanoolamiini lisamine klospiinile (Borovicka et al. 2002) ei andnud mingit positiivset toimet kehakaalu alanemisele.

Randomiseeritud ja kontrollitud metoodikat kasutatud uuringus, kus kombineeriti olansapiini fluoksetiiniga 20 mg/päevas ühes uuringus ning fluoksetiiniga 60 mg/päevas teises uuringus ei ilmnenud mingit kehakaalu tõusu ära hodvat või kehakaalu langetavat toimet võrrelduna platseeboga (Poyurovsky jt. 2002; Bustillo jt. 2003).

Randomiseeritud ja kontrollitud metoodikat kasutatud uuringus, kus lisati klosapiinile (annused kuni 250 mg/päevas) fluvoksamiin 50 mg/päevas, leiti oluliselt väiksem kehakaalu tõus, võrrelduna klosapiini monoteraapiaga (annused kuni 600 mg/päevas), uuringus kontrolliti sarnaseid klosapiini kontrsntratsioone mõlemas grupis (Lu jt 2004).

Randomiseeritud ja kontrollitus uuringus, kus lisati olansapiinile reboksetiin, leiti oluline keskmise kehakaalu alanemine võrelduna platseeboga (Poyurovsky jt 2003).

Soovitused:  Vaatamata sellele, et on suhteliselt vähe teadmisi, et kehakalu langetamise programmid, mis hõlmavad KKT elemente, viiksid olulise kehakaalu alanemiseni, peaksid ravimeeskonna liikmed innustama ülekaalulisi patsiente osalema üritustel, kus keskendutakse tervisliku toitumise, kehalise aktiivsuse ning enesejälgimise soodsale mõjule (tase C). Kui taoline lähenemine ei anna tulemust, siis tuleks kaaluda käesoleva antipsühhootikumi annuse alandamist (tase D) või ümber lülitamist teisele TPAP-le millel on väiksem risk põhjustada kehakaalu tõusu (tsiprasidoon, aripiprasool ja kvetiapiin (tase C).

 

Metaboolsed kõrvaltoimed

Diabeet. Skisofreenia ise on sõltumatu riskifaktor glükoosi tolerantsuse halvenemise suhtes, mis on teada kui II tüüpi diabeedi tekke riskifaktor, ning seda vaatamata sellele, kas patsiendid saavad antipsühhootilist ravi või ei (Ryan jt. 2003; Bushe ja Holt 2004). Skisofreenia ja diabeedi seosed on tõenäoliselt multifaktoriaalsed ning hõlmavad nii geneetilisi kui olustikulisi tegureid.

Farmakoloogilised uuringus kinnitavad Seost diabeedi ja TPAP vahel. Kuigi uuringute tulemused ei ole üheselt antud seost kinnitavad, on leitud kõrgeim risk klosapiini ja olansapiiniga ravimise korral (Marder jt. 2004).

Tühja kõhu vereplasma glükoosi näitaja tuleks määrata kõigil haigeil enne uue antipsühhootikumiga ravi alustamist. Alternatiivselt tuleb arvesse glükohemoglobiini A1c määramine (Marder jt. 2004).

Haigeid ja nende hooldajaid/lähedasi tuleks teavitada, millised on diabeedi tunnused, ja patsiente tuleks regulaarselt jälgida nende tunnuste võimaliku ilmnemise suhtes. Kui on kaalumisel ravi ümber lülitamine antipsühhootikumile, millel arvatakse olevat väiksem risk diabeedi põhjustamisel,  siis tuleks alati kaaluda ka võimalikku psühhoosi ägenemise ohtu ümberlülitamisel, võrelduna ohtudega, mis ilmneksid diabeedi tekkimisel.

Hüperlipideemia. Farmakoepidemioloogilised ning retrospektiivsed uuringud näitavad, et oluliselt suuremal määral on täheldatud plasma lipiididesisalduse tõusu haigeil, kes tarvitavad teatud antipsühhootikume, eeskätt olansapiini ja klosapiini (Wirshing jt. 2002).

Enne antipsühhootilise ravi alustamist, ning ravi vältel tuleks määrata üldkolesterooli, LDL lipoproteiini, HDL kolesterooli ja triglütseriidide väärtused (Marder jt. 2004). Juhul kui LDL väärtus on suurem kui 130 mg/dl peaks konsulteerima haiget sisehaiguste spetsialistiga, kas on näidustatud kolesterooli alandava ravimiga alustamine.

 

Hüperprolaktineemia ja seksuaaldüsfunktsioon. Kui on kahtlus skisofreeniahaigel esineda võiva hüperprolaktineemia suhtes, siis oon näidustatud prolaktiini taseme määramine. Kui hüperprolaktineemia ei ole seletatav antipsühhootikumi kõrvaltoimena, siis tuleks selgitada võimalik põhjus (käbinäärme tuumori välistamine) (Marder jt. 2004). Kui antipsühhootikumi poolt põhjustatud hüperprülaktineemia on seotud menstruaal- ja seksuaaldüsfunktsiooniga, siis tuleks kaaluda prolaktiini säästvale antipsühootilkumile ümber lülitamist. Antud kõrvaltoime korral on valikmeetodiks ravimi vahetus või bromokrüptiini lisamine. Günekomastia ja priapism on väga harvad antipsühhootilise ravi komplikatsioonid.

 

 

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Ortostaatilise hüpotensiooniga toimetuleku strateeiatest on otstarbekaimad antipsühhootikumide annuste vähendamine või annuste jagamine päeva lõikes, samuti lülitamine ravimile, millel ei ole antiadrenergilist toimet. Patsiente, kellel esineb tõsine ortostaatiline hüpotensioon, tuleb hoiatada kiire ja ilma abita püstitõusmise suhtes, sest eriti vanemaealistel võib kukkmine põhjustada reieluu kaela murdu või teisi vigastusi. Ravi alustamine väikse algannusega, ning annuse sammhaaval tõstmine võimaldavad oluliselt vähendada ortostaatilise hüpotensiooni komplikatsioonide riski. Lisameetmetena võib kasutada toetavaid sukki, dieedi soolasisalduse vähest tõstmist ja soovitusi vältida kiiret tõusmist.

Tahhükardia, mis on tingitud antipsühhootikumi antikoliinergilisest toimest, on ravitav väikses annuse perifeerselt toimiva beeta-blokaatoori (näiteks atenolool) lisamisega (Miller

2000).

Kõik antipsühhootikumid võivad annusest sõltuvalt põhjustada erineval määral väljendunud kardiaalseid kõrvaltoimeid. EPAP puhul kehtib see kõige enam tritsükliliste fenotiasiini tüüpi antipsühhootikumide suhtes (kloorpromasiin, prometasiin, perasiin ja eriti tioridasiin ning pimosiid). TPAP-dest on leitud, et sertindool ning tsiprasidoon põhjustavad olulisel määral QT intervalli pikenemist. QTc intervalli pikenemine üle 500 ms on seostatav riski tõusuga torsades de pointes tüüpi rütmihäire tekkeks ja üleminekuks ventrikulaarseks fibrillatsiooniks. Kui QTc intervalli taoline pikenemine tekib antipsühhootilise ravi käigus, siis on soovitav antud ravim lõpetada ja ümber lülitada ravimile, millel on väiksem potentsiaal kardiaalsete juhtehäirete tekkeks (Marder jt. 2004).

Ravijuhu kirjelduste põhjal on näidatud, et klosapiini kasutamine on seotud riskiga müokardiidi tekkeks ja seda sagedusega 1/500 kuni 1/10000 ravitud haige kohta. Kui antud diagnoos on tõenäoline, siis klosapiiniga ravi tuleks viivitamatult lõpetada, ning patsienti viivitramatult konsulteerida sisehaiguste spetsialistiga (Marder jt. 2004).

Hematoloogilised kõrvaltoimed.  Agranulotsütoos on klosapiinravi, aga ka mõne EPAP, näiteks kloorprotikseenravi tõsiseim kõrvaltoime. Väga harva võib agranulotsütoos tekkida teiste antipsühhootikumise kasutamisel. Klosapiinravi käigus valgevererakkude üldhulga languse korral kuni 2000/mm3 või neutrofiilide väärtuse languse korral 1000/ mm3 viitab see agranulotsütoosi tekkele ning klosapiinravi tuleb koheselt lõpetada. Valgevere pilti tuleb edaspidi jälgida iga päev. Samuti tuleb jälgida võimaliku infektsiooni suhtes. Samuti tuleks kaaluda luuüdi punktsiooni ja võimalikku haige isoleerimist nakkuste vältimiseks, kui vereloome ei taastu.

Valgevererakkude arv 2000-3000/ mm3  või neutrofiilide arv 1000-1500/ mm3 viitab kõrgele agranulotsütoosi tekke riskile ja ravi klosapiniga tuleb viivitamatult lõpetada. Samuti tuleb järgnevalt jälgida valgevere pilti iga päev, ning kontrollida võimaliku infektsiooni ilmnemise suhtes. Kui järgnev valgevererakkude arv on suurem kui 3000/ mm3  või neutrofiilide arv on suurem kui 1500/ mm3 tuleb analüüsi korrata kaks korda nädalas kuni valgevererakkude arv on suurem kui 3500/ mm3

Muud. Sialorröa ja suurenenud süljeeritus esinevad klosapiinravi käigus suhteliselt sageli.  Tõenäoliselt on sialorröa tingitud neelamismehhanismi häirumisest ning muskatriinsergilisest koliinergilisest antagonistlikust toimest M4 retseptoreil või alfa-adrenergilisest agonismist (Rabinowitz jt 1996). Sialorröa ravivõimalus on lisada pirensepiin 25-50 mg/päevas ja klosapiini annuse alandamine, kui see on võimalik.

Allergilised ja dermatoloogilised toimed k.a. fotosensibilisatsioon ilmnevad harva.Sagedamini esinevad nad madala potentsiaaliga fenotiasiinde kasutamisel. Patsiente tuleks hoiatada liigse päikese käes viibimise suhtes ning rõhutada päikesekaitsega kreemide kasutamise vajalikkust (APA 2004).

Toime maksale. Tõusnud maksaensüümide aktiivsus võib ilmneda mitmete antipsühhootikumide kasutamise korral. Samas on see harilikult asümptomatiline. Otsene toksiline toime maksale ja kolestaatiline ikterus on ekstreemselt harva esinevad kõrvaltoimed ja neid seostatakse peamiselt fenotiasiini tüüpi antipsühhootikumide kasutamisega (APA 2004). Olansapiini kasutamisel on ilmnenud pöörduvat kergelt väljendunud maksaensüümide aktiivususe tõusu.

Toimed nägemisele. Antipsühhootikumide tarvitamisel võib esineda pignendi kogunemist silmaläätse ja korneasse, retinopaatiat, korneaalödeemi, akomodatsioonihäireid ning glaukoomi.

Patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi tioridasiini ning kloorpromasiiniga, peaks saama silmaarsti konsultatsiooni iga kahe aasta järel, ja seda siis, kui kokku on saadud ravi nende preparaatidega kumulatiivselt rohkem kui 10 aasta vältel. Neil haigetel võib esineda pigmentaarset retinopaatiat, kornea hägunemist ja katarakti. Tioridasiini ei soovitata kasutada rohkem kui 800 mg päevas (APA 2004).

Kuna katseloomadel, kellele manustati kvetiapiini, täheldati katarakti teket, siis patsiente, kes tarvitavad kvetiapiini, peaks konsulteerima silmaarst kas iga aasta või vähemalt korra kahe aasta jooksul. Neid haigeid peaks regulaarselt küsitlema võimalike nägemishäirete ilmnemise suhtes (Marder et al. 2004).

Toimed urotraktile. Väljendunud antikoliinergilise toimega antipsühhootikumid nagu fenotiasiinid võivad põhjustada uriini retensiooni. Koliinergilise toimega antipsühhootikumid võivad põhjustada uriini pidamatust. Ägedat uriini retensiooni võib ravida väikeste annuste karbakooliga.

EPAP-dega ravimisel kirjeldatakse sageli suukuivust ja silmade kuivust, mis on tingitud adrenegilisest ja antikoliinergilisest stimulatsioonist. Kui esineb suukuivust, siis võib soovitada kasutada suhkruvaba närimiskummit. Kõhukinnisuse korral soovitatakse tarvitada rohkem vedelikku ning ka laktuloosist võiks olla abi.

Harilikult esinevad eelpolkirjeldatud autonoomsed kõrvaltoimed antipsühhootilise ravi alguses ja annuse tõstmisel.

 

Psühhoteraapia ja psühhosotsiaalsed sekkumised.

Skisofreenia pikaajalises ravis on eesmärgiks kombineerida farmakoteraapia psühho- ja sotsioterapeutiliste protseduuridega. Taoliselt on võimalik ennetada häire ägenemisi ja häire kulgu parandada (NICE 2002; APA 2004). Kuna antud juhis keskendub skisofreenia bioloogilisele ravile, siis psühhoteraapia ja psühhosotsiaalseid meetmeid kombinatsioonis farkmakoteraapiaga käsitletakse siin lühidalt. Psühhoateraapia ja psühhosotsiaalsete sekkumiste tõhususe süstemset analüüsi ei ole siin teostatud ning teadmistepõhised soovitused piirduvad viidetega teistele juhistele, metaanalüüsidele ning süsteemsetele ülevaadetele. Ravi-ja hooldussüsteemide põhiseid sekkumisi ei ole siia lisatud, sest need võimalused ja vajadused erinevad riikide ja kultuurikontekstide kaupa, mistõttu on neid rahvusvahelises ravijuhises raske kokku võtta.

 Eriti peale stabilisatsioonifaasi (remissioonis ja stabiilses faasis) on skisofreenia ravis psühhoteraapial ja psühhosotsialsetel sekkumistel oluline kasu.

 

Psühhoateraapia.

Skisofreenia pikaajalises toetusravis ravis on kasutusel mitmeid psühholoogilisi meetodeid ja lähenemisviise. Psühholoogilise ravi eesmärkideks on parandada stressiga toimetulekut, vähendada väliste stressorite ebasoovitavat mõju, parandada ravi kveliteeti, leevendada haigussümptomeid, parandada ja arendada haigete suhtlemisvõimet ning võimet häirega toime tulla.

Psühhoteraapias peaks pöörama tähelepanu skisofreenia bioloogilistele teguritele ja seadma eesmärgiks patsiendi toimetuleku häire ja tema tagajärgedega (võimalikud ägenemised, eneseabi võimalikkus, probleemidega toimetulek).

Kognitiiv-käitumisteraapia rakendamisel pikemaajalistes raviprogrammides kestvusega rohkem kui 3 kuud või rohkem kui 10 raviseanssi saavutati oluliselt vähenenud ägenemiste hulk, psühhootiliste sümptomite leevenemine ja vaimse seisundi paranemine (Tase A) (NICE 2002). KKT positiivne toime ilmneb pikaajalisel jälgimisel (kuni 1 aasta). KKT võimaldab parandada haiguskriitikat ja ravisoostumust ning seeläbi omab positiivset toimet sotsiaalsele funktsioneerimisele (NICE 2002).

Keskendudes teatud kindlate kognitiivsete düsfunktsioonide ravile, on piiratud tõendeid nägemismälu, verbaalse mälu ja mitteverbaalse seostamise paranemisel. Seega ei ole taoline lähenemine skisofreenia toetusravis soovitav (NICE 2002).

Teadmised hariduslike meetmete tõhususe kohta on vastandlikud. Ühe süsteemse metaanalüüsi tulemuste põhjal ei andnud hariduslike meetmete rakendamine olulist ägenemiste vähenemist, ei parandanud oluliselt vimset seisundit ega ravisoostumust võrrelduna standardravi saanud haigetega (NICE 2002).

Teise metaanalüüsi tulemused (Pekkala ja Merinder 2004) aga vastupidi näitasid, et saavutati oluliselt vähenenud ägensmiste hulk ning et hariduslikud meetmed oluliselt parandasid haigete heaolu. Seega paljudes juhistes on soovitatud hariduslikke meetmeid skisofreenia spektri häirete pikaajalises ravis kui ühte ravistrateegia osa (Pekkala and Merinder 2004).

Hariduslikud meetmed/teabe jagamine peaks andma patsientidele ja lähedastele infot häire olemuse ja ravivõimaluste kohta, soodustama häirest arusaamist, innustama võtma vastutust, et paremini häirega toime tulla ning toetama neid raviprotsessis (Bäumlja Pitschel-Walz 2003).

Kuna on suhteliselt vähe tõestatud tõhususega psühholoogilisi meetmeid, ning lähtudes patsientide eelistustest ,soovitab enamus juhiseid nõustamist/toetavat psühhoteraapiat (DGPPN 1998; NICE 2002, APA 2004). Empaatiline kuulamine ja aktsepteerimine aitavad tugevdada terapeutilist liitu (NICE 2002).

Pered peaksid olema võimalikult rohkem haaratud raviprotsessi. Uuringud on näidanud, et pereliikmed, kes omavad liiga vähest teavet skisofreenia käitumislike väljundite kohta, on sageli kriitilise ja/või liialt kaitsva hoiakuga. Taoline hoiak suurendab ägenemise riski (Brown jt. 1972; Bebbington ja Kuipers 1994).

Psühhodünaamilist teraapiat ei soovitata skisofreenia ravis enamuses juhistest, sest puuduvad randomiseeritud kontrollitud uuringute andmed. Psühhodünaamiline teraapia on näidustatud vaid stabiilsete haigte korral, sest see teraapia võib indutseerida häire ägenemist (DGPPN 1998; Lehman ja Steinwachs 1998; NICE 2002). Psühhodünaamiline teraapia peaks sisaldama toetavaid sekkumisi ning võib seeläbi anda positiivset tulemust (Gottdiener ja Haslam 2002).

Mitmete kliiniliste uuringute ning ülevaadete tulemused toetavad sotsiaalsete oskuste arendamist raviprotsessis (APA 2004). Samas süsteemse metaanalüüsil põhineva ülevaate tulemusel oli sotsiaalsete oskuste treenimine rehospitaliseerimiste arvu vähendamisel ja elukvaliteedi parandamisel võrrelduna kõigi teiste meetmetega suhteliselt tagasihoidliku tõhususega (NICE 2002).

 

Psühhosotsiaalsed sekkumised.

Lisaks farmakoteraapiale on soovitav töö peredega. On tõestatud, et töö peredega vähendab peres stressi ning väheneb ägenemiste sagedus (Tase A) (Pharoah jt 2004). Töö peredega parandab ravisoostumust, väldib edasist sotsiaalse seisundi halvenemist ning vähendab väljendunud negatiivseid emotsioone peres. Enamik juhiseid soovitab tööd peredega kui skisofreenia raviprotsessi üht osa (NICE 2002; APA 2004).

Juhtumikorrlduse ning integratiivravi rakendamine ühe ravimeeskonna poolt on tõhus ägenemiste sageduse vähendamisel ning sotsiaalse toimetuleku parandamisel (NICE 2002).

Psühhiaatrilise rehabilitatsiooni eesmärk on tagada igale patsiendile tema jaoks optimaalne paranemine, kasutades selleks kõiki võimalikke biopsühhosotsiaalseid meetmeid. Rehabilitatsioon peaks tugevdama olemasolevate toetuste ja ressursside koostööd, samuti kaasama patsientide hooldajad ning keskenduma rohkem funktisoneerimisele kui sümptomaatikale.

Rehabilitatsioon on katse parandada ja optimeerida skisofreeniahaige sotsiaalset, tööalast, hariduslikku ja pereliikmena toimimist, et saavutada kõkgeim võimalik elukvaliteet ja produktiivsus.

Tööalane rehabilitatsioon peaks võimaldama toetatud tööd erinevates variatsioonides vastavalt individuaalsetele vajadustele (APA 1997, 2004).

Eneseabigrupid annavad patsientidele ja nende peredele võimaluse võtta üha aktiivsemalt raviprotsessist osa. Taoliste gruppide eesmärk on  tõsta nende mõju raviplaani koostamisele ja rakendamisele, muutudes niimoodi vähem sõltuvaks professionaalsest abist, ning vähendades vaimuhaigusega seotud stigmat. Samuti võimaldab nende aktiivsus saavutada paremat ressurssi tagamaks paremat abi kättesaadavust ning võimalusi vaimuhaiguste uurimisel (APA 1997; DGPPN 1998).

 Soovitused: Skisofreenia pikaajaline ravi peaks sisaldama põhjaliku  paketi ravivõimalusi. Ravivõimalused peaks sisaldama farmakoteraapiat, psühhteraapiat ja psühhosotsiaalset teraapiat.   Integreeritud ravi võib soodustada paremat ravitulemust, vähendada sotsiaalse toimetuleku halvenemist ning parandada elukvaliteeti. Hariduslikud meetmed, peresekkumised ja  kompleksis KKT lisatuna farmakoteraapiale esindab parimat raviviisi, et saavutada  paranemine psühhootiliste sümptomite, häiritud sotsiaalse funktsioneerimise, subjektiivse heaolu ja  elukvaliteedi suhtes.

 

Kasutatud kirjandus

Adams CE, Fenton MK, Quraishi S, David AS. 2001. Systematic

meta-review of depot antipsychotic drugs for people with

schizophrenia. Br J Psychiatry 179:290 /299.

Addington D, Addington J, Patten S, Remington G, Moamai J,

Labelle A, Beauclair L. 2002. Double-blind, placebo-controlled

comparison of the efficacy of sertraline as treatment

for a major depressive episode in patients with remitted

schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 22:20 /25.

Altamura AC, Curry SH, Montgomery S, Wiles DH. 1985. Early

unwanted effects of fluphenazine esters related to plasma

fluphenazine concentrations in schizophrenic patients. Psychopharmacology

(Berlin) 87(1):30 /33.

Altamura AC, Colacurcio F, Mauri MC, Moro AR, De Novellis F.

1990. Haloperidol decanoate in chronic schizophrenia: A

follow-up study of 12 months with plasma levels. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 14:25 /35.

Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S,

Mundo E. 2003. Intramuscular preparations of antipsychotics

(uses and relevance in clinical practice). Drugs 63(5):493 /512.

American Psychiatric Association. 1997. Practice guideline for the

treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry

154(Suppl 4):1 /63.

American Psychiatric Association. 2001. The practice of electroconvulsive

therapy: Recommendations for treatment, training,

and privileging: A Task Force Report of the American

Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric

Association.

American Psychiatric Association. 2004. Practice guideline for the

treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. Am J

Psychiatry 161(Suppl 2):1 /114.

Ananth J, Djenderedjian A, Beshay M, Kamal M, Kodjian A,

Barriga C. 1987. Baclofen in the treatment of tardive dyskinesia.

Curr Ther Res 42:111 /114.

Ananth J, Venkatesh R, Burgoyne K, Gadasalli R, Binford R,

Gunatilake S. 2004. Atypical antipsychotic induced weight

gain: pathophysiology and management. Ann Clin Psychiatry

16(2):75 /85.

Anghelescu I, Klawe C, Benkert O. 2000. Orlistat in the treatment

of psychopharmacologically induced weight gain. J Clin Psychopharmacol

20(6):716 /717.

Aquila R, Emanuel M. 2000. Interventions for weight gain in

adults treated with novel antipsychotics. Primary Care Companion

J Clin Pract 2:20 /23.

Arango C, Kirkpatrick B, Buchanan RW. 2000. Fluoxetine as an

adjunct to conventional antipsychotic treatment of schizophrenia

patients with residual symptoms. J Nerv Ment Dis 188:50 /

53.

Arato M, O’Connor R, Meltzer HY. 2002. A 1-year, double-blind,

placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day

in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in

Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol

17:207 /215.

Arvanitis LA, Miller BG (The Seroquel Trial 13 Study Group).

1997 Multiple fixed doses of ‘‘Seroquel’’ (quetiapine) in

patients with acute exacerbation of schizophrenia: A comparison

with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 42:233 /

246.

Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B. 2003. Nizatidine

treatment and its relationship with leptin levels in patients with

olanzapine-induced weight gain. Hum Psychopharmacol

18(6):457 /461.

Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Ustundag B, Kilic N. 2004.

Nizatidine for the treatment of patients with quetiapineinduced

weight gain. Hum Psychopharmacol 19(1):37 /40.

Awad AG, Voruganti LNP. 2004. Impact of atypical antipsychotics

on quality of life in patients with schizophrenia. CNS Drugs

18(13):877 /893.

Ball MP, Coons VB, Buchanan RW. 2001. A program for treating

olanzapine-related weight gain. Psychiatr Serv 52(7):967 /969.

Baptista T, Hernandez L, Prieto LA, Boyero EC, de Mendoza S.

2001. Metformin in obesity associated with antipsychotic drug

administration: A pilot study. J Clin Psychiatry 62(8):653 /655.

Barnas C, Stuppack CH, Miller C, Haring C, Sperner-Unterweger

B, Fleischhacker WW. 1992. Zotepine in the treatment of

schizophrenic patients with prevailingly negative symptoms. A

double-blind trial vs. haloperidol. Int Clin Psychopharmacol

7:23 /27.

Ba¨uml J, Pitschel-Walz G. 2003. Psychoedukation bei schizophrenen

Erkrankungen. Konsensuspapier der Arbeitsgruppe

‘Psychoedukation bei schizophrenen Erkrankungen. Stuttgart:

Schattauer.

Bebbington P, Kuipers L. 1994. The predictive utility of expressed

emotion in schizophrenia: An aggregate analysis. Psychol Med

24:707 /718.

Berk M, Ichim C, Brook S. 2001. Efficacy of mirtazapine add on

therapy to haloperidol in the treatment of the negative

symptoms of schizophrenia: A double-blind randomized placebo-

controlled study. Int Clin Psychopharmacol 16(2):87 /92.

Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M,

Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Kunz M,

Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. 2002.

Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone,

and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or

schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 159:1018 /1028.

Birt J. 2003. Management of weight gain associated with

antipsychotics. Ann Clin Psychiatry 15(1):49 /58.

Borovicka MC, Fuller MA, Konicki PE, White JC, Steele VM,

Jaskiw GE. 2002. Phenylpropanolamine appears not to promote

weight loss in patients with schizophrenia who have

gained weight during clozapine treatment. J Clin Psychiatry

63(4):345 /348.

Bradford DW, Perkins DO, Lieberman JA. 2003. Pharmacological

management of first-episode schizophrenia and related nonaffective

psychoses. Drugs 63(21):2265 /2283.

Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Davis OR, Irish D,

Summerfelt A, Carpenter WT. 1994. Effects of clozapine on

positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia.

Am J Psychiatry 151:20 /26.

Brown GW, Birley JL, Wing JK. 1972. Influence of family life on

the course of schizophrenic disorders: A replication. Br J

Psychiatry 121:241 /258.

Buchanan RW, Kirkpatrick B, Bryant N, Ball P, Breier A. 1996.

Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in patients

with schizophrenia. Am J Psychiatry 153:1625 /1627.

Buckley PF. 2004. Maintenance treatment for schizophrenia with

quetiapine. Hum Psychopharmacol 19:121 /124.

Bushe C, Holt R. 2004. Prevalence of diabetes and impaired

glucose tolerance in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry

184(Suppl 47):S67 /71.

Bustillo JR, Lauriello J, Parker K, Hammond R, Rowland L,

Bogenschutz M, Keith S. 2003. Treatment of weight gain with

fluoxetine in olanzapine-treated schizophrenic outpatients.

Neuropsychopharmacology 28(3):527 /529.

Carman J, Peuskens J, Vangeneugden A. 1995. Risperidone in the

treatment of negative symptoms of schizophrenia: A metaanalysis.

Int Clin Psychopharmacol 10(4):207 /213.

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 33

Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. 2000. Atypical antipsychotics

and neuroleptic malignant syndrome. Psychiatr Ann

30:314 /321.

Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Alphs LD. 1985. Treatment of

negative symptoms. Schizophr Bull 11:440 /452.

Carpenter WT Jr, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Breier AF. 1999.

Diazepam treatment of early signs of exacerbation in schizophrenia.

Am J Psychiatry 156(2):299 /303.

Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. 2000. Amisulpride has a

superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia:

Results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride

Study Group). Eur Psychiatry 15(5):321 /329.

Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, AliMW, Jody D,

Ingenito GG; Aripiprazole Study Group. 2003. Switching

patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a

multicenter randomized study. Psychopharmacology (Berlin)

166(4):391 /399.

Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, Gutheil TG. 1990.

Neuroleptic effects on neuropsychological function in chronic

schizophrenic patients. Schizophr Bull 16:477 /499.

Cavazzoni P, Tanaka Y, Roychowdhury SM, Breier A, Allison DB.

2003. Nizatidine for prevention of weight gain with olanzapine:

a double-blind placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol

13(2):81 /85.

Centorrino F, Wurtzman JJ, Duca KK, Kelleher JP, Fellman VH,

Berry JM, Guay DM, Romeling M, Tardivo J, Kidwell JE,

Fogarty KV. 2002. Comprehensive weight loss program for

overweight subjects treated with atypical antipsychotis. Poster

presented at 155th APA Annual Meeting, May 18 /23,

Philadelphia, PA.

Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B.

2001. Effectiveness of second-generation antipsychotics in

patients with treatment-resistant schizophrenia: A review and

meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 158:518 /

526.

Cheer SM, Wagstaff AJ. 2004. Quetiapine. A review of its use in

the management of schizophrenia. CNS Drugs 18(3):173 /

199.

Cohen E, Bernardo M, Masana J, Arrufat FJ, Navarro V, Valls-

Sole, Boget T, Barrantes N, Catarineu S, Font M, Lomena FJ.

1999. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the

treatment of chronic negative schizophrenia: A pilot study. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 67(1):129 /130.

Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W, Amisulpride

Study Group. 2000. Long-term safety and efficacy of amisulpride

in sub-chronic or chronic schizophrenia. Int J Clin

Psychopharmacol 15(1):13 /22.

Conley RR, Mahmoud R. 2001. A randomized double-blind

study of risperidone and olanzapine in the treatment of

schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry

158:765 /774.

Cookson IB. 1987. The effects of a 50% reduction of cis(z)-

flupenthixol decanoate in chronic schizophrenic patients maintained

on a high dose regime. Int Clin Psychopharmacol

2:141 /149.

Cooper SJ, Butler A, Tweed J, Welch C, Raniwalla J. 2000.

Zotepine in the prevention of recurrence: A randomised,

double-blind, placebo-controlled study for chronic schizophrenia.

Psychopharmacology (Berlin) 150:237 /243.

Correa N, Opler LA, Kay SR, Birmaher B. 1987. Amantadine in

the treatment of neuroendocrine side effects of neuroleptics. J

Clin Psychopharmacol 7(2):91 /95.

Correll CU, Leucht S, Kane JM. 2004. Lower risk for tardive

dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: A

systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 161:414 /

425.

Crow TJ, MacMillan JF, Johnson AL, Johnstone EC. 1986. A

randomised controlled trial of prophylactic neuroleptic treatment.

Br J Psychiatry 148:120 /127.

Csernansky JG, Tacke U, Rusen D, Hollister LE. 1988. The effect

of benzodiazepines on tardive dyskinesia symptoms. J Clin

Psychopharmacol 8:154 /155.

Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. 2002. A comparison of

risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in

patients with schizophrenia. New Engl J Med 346:16 /22.

Danion JM, Rein W, Fleurot O, Amisulpride Study Group. 1999.

Improvement of schizophrenic patients with primary negative

symptoms treated with amisulpride. Am J Psychiatry 156:610 /

616.

David AS, Adams C. 2001. Depot antipsychotic medication in the

treatment of patients with schizophrenia: (1) meta-review; (2)

patient and nurse attitudes. Health Technol Assessments

5(34):1 /61.

Davis JM. 1975. Overview: Maintenance therapy in psychiatry: I.

Schizophrenia. Am J Psychiatry 132:1237 /1245.

Davis JM, Barter JT, Kane JM. 1989. Antipsychotic drugs. In:

Kaplan HI, Sadock BJ, editors. Comprehensive textbook of

psychiatry. 5th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins. pp

1591 /1626.

Davis JM, Janicak PG, Sakkas P, Gilmor C, Wang Z. 1991.

Electroconvulsive therapy in the treatment of the neuroleptic

malignant syndrome. Convuls Ther 7:111 /120.

Davis J M, Kane JM, Marder SR, Brauzer B, Gierl B, Schooler N,

Casey DE, Hassan M. 1993. Dose response of prophylactic

antipsychotics. J Clin Psychiatry 54(Suppl):24 /30.

Davis JM, Chen N, Glick ID. 2003. A meta-analysis of the efficacy

of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry

60:553 /564.

Deberdt W, Winokur A, Cavazzoni PA, Trzaskoma QN, Carlson

CD, Bymaster FP, Wiener K, Floris M, Breier A. 2005.

Amantadine for weight gain associated with olanzapine treatment.

Eur Neuropsychopharmacol 15(1):13 /21.

Deutsche Gesellschaft fu¨ r Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde

(DGPPN), editors. 1998. Praxisleitlinien in der

Psychiatrie und Psychotherapie. Band 1, Behandlungsleitlinie

Schizophrenie. Darmstadt: Steinkopff.

Dixon LB, Lehman AF, Levine J. 1995. Conventional antipsychotic

medications for schizophrenia. Schizophr Bull

21(4):567 /577.

Dossenbach MR, Folnegovic-Smalc V, Hotujac L, Uglesic B,

Tollefson GD, Grundy SL, Friedel P, Jakovljevic MM; Olanzapine

HGCH Study Group. 2004. Double-blind, randomized

comparison of olanzapine versus fluphenazine in the long-term

treatment of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol

Psychiatry 28:311 /318.

Dossenbach M, Arango-Davila C, Silva Ibarra H, Landa E,

Aguilar J, Caro O, Leadbetter J, Assuncao S. 2005. Response

and relapse in patients with schizophrenia treated with olanzapine,

risperidone, quetiapine, or haloperidol: 12-month followup

of the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health

Outcomes (IC-SOHO) study. J Clin Psychiatry 66(8):1021 /

1030.

Dufresne RL, Valentino D, Kass DJ. 1993. Thioridazine improves

affective symptoms in schizophrenic patients. Psychopharmacol

Bull 29:249 /255.

Dursun SM, Devarajan S. 2000. Clozapine weight gain, plus

topiramate weight loss. Can J Psychiatry 45(2):198.

Essock SM, Hargreaves WA, Dohm FA, Goethe J, Carver L,

Hipshman L. 1996a. Clozapine eligibility among state hospital

patients. Schizophr Bull 22:15 /25.

Essock SM, Hargreaves WA, Covell NH, Goethe J. 1996b.

Clozapine’s effectiveness for patients in state hospitals: results

from a randomized trial. Psychopharmacol Bull 32:683 /697.

34 P. Falkai et al.

Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF,

Moller HJ; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for

Schizophrenia.2005. World Federation of Societies of Biological

Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of

schizophrenia, Part 1: acute treatment of schizophrenia. World

J Biol Psychiatry 6:132 /191.

FleischhackerWW, Roth SD, Kane JM. 1990. The pharmacologic

treatment of neuroleptic-induced akathisia. J Clin Psychopharmacol

10:12 /21.

Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K, Remington G,

Llorca PM, Chrzanowski W, Martin S, Gefvert O. 2003.

Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone:

A 12-month open-label trial of the first long-acting

second-generation antipsychotic. J Clin Psychiatry 64(10):

1250 /1257.

Floris M, Lejeune J, Deberdt W. 2001. Effect of amantadine on

weight gain during olanzapine treatment. Eur Neuropsychopharmacol

11(2):181 /182.

Franz M, Lis S, Pluddemann K, Gallhofer B. 1997. Conventional

versus atypical neuroleptics: Subjective quality of life in

schizophrenic patients. Br J Psychiatry 170:422 /425.

Gaebel W, Ja¨nner M, Frommann N, Pietzcker A, Ko¨pcke W,

Linden M, Mu¨ ller P, Mu¨ ller-Spahn F, Tegeler J. 2002. First vs.

multiple episode schizophrenia: Two-year outcome of intermittent

and maintenance medication strategies. Schizophr Res

53:145 /159.

Gaebel W, Moller HJ, Buchkremer G, Ohmann C, Riesbeck M,

Wolwer W, Von Wilmsdorff M, Bottlender R, Klingberg S.

2004. Pharmacological long-term treatment strategies in first

episode schizophrenia  / Study design and preliminary results

of an ongoing RCT within the German Research Network on

Schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 254(2):

129 /140.

Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. 2000.

Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia:

Systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J

321(7273):1371 /1376.

Gerlach J, Rye T, Kristjansen P. 1978. Effect of baclofen on

tardive dyskinesia. Psychopharmacology (Berlin) 56:145 /151.

Gilbert PL., Harris MJ, McAdams LA, Jeste DV. 1995. Neuroleptic

withdrawal in schizophrenic patients. A review of the

literature. Arch Gen Psychiatry 52:173 /88.

Goff DC, Midha KK, Sarid-Segal O, Hubbard JW, Amico E.

1995. A placebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic

in patients with schizophrenia. Psychopharmacology

(Berlin) 117:417 /423.

Gottdiener WH, Haslam N. 2002. The benefits of individual

psychotherapy for people diagnosed with schizophrenia: A

meta-analytic review. Eth Hum Sci Serv 4:163 /187.

Gottdiener WH, Haslam N. 2003. A critique of the methods and

conclusions in the patient outcome research team (PORT)

report on psychological treatments for schizophrenia. J Am

Acad Psychoanal Dyn Psychiatry 31(1):191 /208.

Green MF. 1996. What are the functional consequences of

neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry

153:321 /330.

Green MF, Marder SR, Glynn SM, McGurk SR, Wirshing WC,

Wirshing DA, Liberman RP, Mintz J. 2002. The neurocognitive

effects of low-dose haloperidol: A two-year comparison

with risperidone. Biol Psychiatry 51:972 /978.

Gregorakos L, Thomaides T, Stratouli S, Sakayanni E. 2000. The

use of clonidine in the autonomic oveactivity in neuroleptic

malignant syndrome. Clin Autonom Res 10:193 /196.

Growe GA, Crayton JW, Klass DB, Evans H, Strizich M. 1979.

Lithium in chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 136:454 /

455.

Gupta S, Masand PS, Virk S, Schwartz T, Hameed A, Frank BL,

Lockwood K. 2004. Weight decline in patients switching from

olanzapine to quetiapine. Schizophr Res 70:57 /62.

Gureje O, Miles W, Keks N, Grainger D, Lambert T, McGrath J,

Tran P, Catts S, Fraser A, Hustig H, Andersen S, Crawford

AM. 2003. Olanzapine vs risperidone in the management of

schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia

and New Zealand. Schizophr Res 61(2 /3):303 /314.

Hajak G, Marienhagen J, Langguth B, Werner S, Binder H,

Eichhammer P. 2004. High-frequency repetitive transcranial

magnetic stimulation in schizophrenia: A combined treatment

and neuroimaging study. Psychol Med 34(7):1157 /1163.

Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA, Beasley CM Jr. 1998.

Olanzapine versus placebo and haloperidol: Quality of life and

efficacy results of the North American double-blind trial.

Neuropsychopharmacology 18:41 /49.

Hamilton SH, Revicki DA, Edgell ET, Genduso LA, Tollefson G.

1999. Clinical and economic outcomes of olanzapine compared

with haloperidol for schizophrenia. Results from a randomised

clinical trial. Pharmacoeconomics 15(5):469 /480.

Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. 2000. Functional

outcomes in schizophrenia: A comparison of olanzapine and

haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol

15:245 /255.

Harrison TS, Goa KL. 2004. Long-acting risperidone. A review

of its use in schizophrenia. CNS Drugs 18(2):113 /132.

Harvey PD, Keefe RS. 2001. Studies of cognitive change in

patients with schizophrenia following novel antipsychotic

treatment. Am J Psychiatry 158(2):176 /184.

Harvey PD, Siu CO, Romano S. 2004. Randomized, controlled,

double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of

ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with

schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacology

(Berlin) 172(3):324 /332.

Heimberg C, Gallacher F, Gur RC, Gur RE. 1995. Diet and

gender moderate clozapine-related weight gain. Hum Psychopharmacol

10:367 /371.

Hertling I, Philipp M, Dvorak A, Glaser T, Mast O, Beneke M,

Ramskogler K, Saletu-Zyhlarz G, Walter H, Lesch OM. 2003.

Flupenthixol versus risperidone: Subjective quality of life as an

important factor for compliance in chronic schizophrenic

patients. Neuropsychobiology 47(1):37 /46.

Hirsch SR, Kissling W, Bauml J, Power A, O’Connor R. 2002. A

28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients

with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry 63:516 /

523.

Hoffmann RE, Boutros NN, Hu S, Berman RM, Krystal JH,

Charney DS. 2000. Transcranial magnetic stimulation and

auditory hallucinations in schizophrenia. Lancet 355(9209):

1073 /1075.

Hoffman RE, Hawkins KA, Gueorguieva R, Boutros NN, Rachid

F, Carroll K, Krystal JH. 2003. Transcranial magnetic stimulation

of left temporoparietal cortex and medication-resistant

auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry 60(1):49 /56.

Hogarty GE, McEvoy JP, Munetz M, DiBarry AL, Bartone P,

Cather R, Cooley SJ, Ulrich RF, Carter M, Madonia MJ. 1988.

Dose of fluphenazine, familial expressed emotion, and outcome

in schizophrenia. Results of a two-year controlled study. Arch

Gen Psychiatry 45:797 /805.

Hogarty GE, Flesher S, Ulrich R, Carter M, Greenwald D,

Pogue-Geile M, Kechavan M, Cooley S, DiBarry AL, Garrett

A, Parepally H, Zoretich R. 2004. Cognitive enhancement

therapy for schizophrenia: Effects of a 2-year randomized trial

on cognition and behaviour. Arch Gen Psychiatry 61(9):866 /

876.

Holi MM, Eronen M, Toivonen K, Toivonen P, Marttunen M,

Naukkarinen H. 2004. Left prefrontal repetitive transcranial

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 35

magnetic stimulation in schizophrenia. Schizophr Bull

30(2):429 /434.

Huber TJ, Schneider U, Rollnik JD. 2003. Gender differences in

the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation in

schizophrenia. J Psychiatry Res 120(1):103 /105.

Huq ZU; RIS-GBR-32 Investigators. 2004. A trial of low doses of

risperidone in the treatment of patients with first-episode

schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective

disorder. J Clin Psychopharmacol 24(2):220 /224.

Joy CB, Adams CE, Lawrie SM. 2004. Haloperidol versus

placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons,

Ltd.

Kane JM, Rifkin A, Quitkin F, Nayak D, Ramos-Lorenzi J. 1982.

Fluphenazine vs placebo in patients with remitted, acute firstepisode

schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 39:70 /73.

Kane JM, Rifkin A, Woerner M, Reardon G, Sarantokos S,

Schiebel D, Ramos-Loreniz J. 1983. Low-dose neuroleptic

treatment of outpatient schizophrenics. I. Preliminary results

for relapse rates. Arch Gen Psychiatry 40:893 /896.

Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. 1988. Clozapine for the

treatment-resistant schizophrenic: A double-blind comparison

with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 45:789 /796.

Kane JM, Marder SR, Schooler NR, Wirshing WC, Umbricht D,

Baker RW, Wirshing DA, Safferman A, Ganguli R, McMeniman

M, Borenstein M. 2001. Clozapine and haloperidol in

moderately refractory schizophrenia: A 6-month randomized

and double-blind comparison. Arch Gen Psychiatry 58:965 /

972.

Kane JM, Leucht S, Carpenter D, Docherty JP, editors. 2003a.

The Expert Consensus Guideline Series. Optimizing Pharmacologic

Treatment of Psychotic Disorders. J Clin Psychiatry

63(Suppl 12):1 /100.

Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, Keith SJ, Lesem M,

Karcher K. 2003b. Long-acting injectable risperidone: efficacy

and safety of the first long-acting atypical antipsychotic. Am J

Psychiatry 160(6):1125 /1132.

Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali

M, Archibald D, Ingenito G, Marcus R, Pigott T. 2003.

Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for longterm

maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia.

Int J Neuropsychopharmacol 6:325 /337.

Kasper S, Brecher M, Fitton L, Jones AM. 2004. Maintenance of

long-term efficacy and safety of quetiapine in the open-label

treatment of schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 19:281 /

289.

Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK, Hamer RM, Sharma T,

Sitskoorn MM, Lewine RR, Yurgelun-Todd DA, Gur RC,

Tohen M, Tollefson GD, Sanger TM, Lieberman JA. 2004.

Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic

drugs on neurocognition in first-episode psychosis: A randomized,

double-blind trial of olanzapine versus low doses of

haloperidol. Am J Psychiatry 161(6):985 /995.

Kirli S, Caliskan M. 1998. A comparative study of sertraline

versus imipramine in postpsychotic depressive disorder of

schizo-phrenia. Schizophr Res 33:103 /111.

Kissling W, editor. 1991. Guidelines for neuroleptic relapse

prevention in schizophrenia. Berlin: Springer.

Klein E, Kolsky Y, Puyerovsky M, Koren D, Chistyakov A,

Feinsod M. 1999. Right prefrontal slow repetitive magnetic

stimulation in schizophrenia: A double-blind sham-controlled

pilot study. Biol Psychiatry 46:1451 /1454.

Kujawa MJ, McQuade RD, Jody DN, Carson WH, Abou-Gharbia

N, Iwamoto T, Archibald DG, Stock EG. 2004. Long-term

weight effects of aripiprazole vs. olanzapine in a 26-week,

double-blind study. Poster XXIVth Collegium Internationale

Neuro-Psychopharmacologicum Congress, Paris, France, June

20 /24.

Kutcher S, Williamson, Mackenzie S, Marton P, Ehrlich M. 1989.

Successfull clonazepam treatment of neuroleptic-induced

akathisia in older adolescents and young adults: A doubleblind,

placebo controlled study. J Clin Psychopharmacol

9:403 /406.

Lecrubier Y. 2002. Amisulpride: Progress and outcomes. Curr

Med Res Opin 18(Suppl 3):S18 /22.

Lee MS, Kim YK, Lee SK, Suh KY. 1998. A double-blind study

of adjunctive sertraline in haloperidol-stabilized patients with

chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 18:399 /403.

Lehman AF, Steinwachs DM and PORT Co-investigators. 1998.

Translating research into practice: the Schizophrenia Patient

Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations.

Schizophr Bull 24:1 /10.

Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. 1999.

Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics

olanzapine, quetiapine, risperidone. and sertindole

compared to conventional antipsychotics and placebo: A

meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res

35:51 /68.

Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. 2003a. New

generation antipsychotics versus low /potency conventional

antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. Lancet

361(9369):1581 /1589.

Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM.

2003b. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation

antipsychotics: A systematic review and exploratory metaanalysis

of randomized controlled trials. Am J Psychiatry

160:1209 /22.

Leucht S, Kissling W, McGrath J. 2004. Lithium for schizophrenia

revisited: A systematic review and meta-analysis of

randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 65:177 /186.

Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck

RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz

BD, Severe J, Hsiao JK; Clinical Antipsychotic Trials of

Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. 2005. Effectiveness

of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia.

New Engl J Med 353(12):1209 /1223.

Lima AR, Weiser KVS, Bacaltchuk J, Barnes TRE. 2004. Anticholinergics

for neuroleptic-induced acute akathisia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK:

John Wiley & Sons, Ltd.

Lindenmayer JP, Grochowski S, Mabugat L. 1994. Clozapine

effects on positive and negative symptoms: a six-month trial in

treatment-refractory schizophrenics. J Clin Psychopharmacol

14:201 /204.

Littrell KH, Hilligoss NM, Kirshner CD, Petty RG, Johnson CG.

2003. The effects of an educational intervention on antipsychotic-

induced weight gain. J Nurs Scholarsh 35(3):237 /241.

Lopez-Mato A, Rovner J, Illa G, Vieitez A, Boullosa O. 2003.

[Randomized, open label study on the use of ranitidine at

different doses for the management of weight gain associated

with olanzapine administration]. Vertex 14(52):85 /96.

Lu ML, Lane HY, Lin SK, Chen KP, Chang WH. 2004.

Adjunctive fluvoxamine inhibits clozapine-related weight gain

and metabolic disturbances. J Clin Psychiatry 65:766 /771.

Mahmoud R, Engelhart L, Ollendorf D, Oster G. 1999. The

Risperidone Outcomes Study of Effectiveness (ROSE): A

model for evaluating treatment strategies in typical psychiatric

practice. J Clin Psychiatry 60(Suppl 3):42 /47.

Maier W, Mo¨ ller HJ. 2005. Metaanalyses  / Highest level of

empirical evidence? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci in

press.

Marder SR, Meibach RC. 1994. Risperidone in the treatment of

schizophrenia. Am J Psychiatry 151:825 /835.

36 P. Falkai et al.

Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Davis JM,

Kane JM, Lieberman J, Schooler NR. 2002. The Mount Sinai

conference on the pharmacotherapy of schizophrenia. Schizophr

Bull 28(1):5 /16.

Marder SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, Marcus R,

Safferman AZ, Saha A, Ali M, Iwamoto T. 2003. Aripiprazole

in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in

short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 61:123 /

136.

Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE,

Davis JM, Kane JM, Lieberman JA, Schooler NR, Covell N,

Stroup S, Weissman EM, Wirshing DA, Hall CS, Pogach L, Pi-

Sunyer X, Bigger JT Jr, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ,

Davis B, Shon S. 2004. Physical health monitoring of patients

with schizophrenia. Am J Psychiatry 161(8):1334 /1349.

McCreadie RG, Wiles D, Grant S, Crockett GT, Mahmood Z,

Livingston MG, Watt JA, Greene JG, Kershaw PW, Todd NA

(Scottish Schizophrenia Research Group). 1989. The Scottish

first episode schizophrenia study: VII. Two-year follow-up.

Acta Psychiatr Scand 80:597 /602.

McGorry P, Killackey E, Elkins K, Lambert M, Lambert T for

the RANZCP Clinical Practice Guideline Team for the

treatment of schizophrenia. 2003. Summary Australian and

New Zealand clinical practice guideline for the treatment of

schizophrenia. Australasian Psychiatry 11(2):136 /147.

McGrath JJ, Soares-Weiser KVS. 2004. Neuroleptic reduction

and/or cessation and neuroleptics as specific treatments for

tardive dyskinesia (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

McIntosh AM, Semple D, Tasker K, Harrison LK, Owens DG,

Johnstone EC, Ebmeier KP. 2004. Transcranial magnetic

stimulation for auditory hallucinations in schizophrenia. Psychiatry

Res 127(1 /2):9 /17.

Melamed E, Achiron A, Shapira A, Davidovicz S. 1991. Persistent

and progressive parkinsonism after discontinuation of chronic

neuroleptic therapy: An additional tardive syndrome? Clin

Neuropharmacol 14:273 /278.

Meltzer HY, Bastani B, Kwon KY, Ramirez LF, Burnett S, Sharpe

J. 1989. A prospective study of clozapine in treatment-resistant

schizophrenic patients. I. Preliminary report. Psychopharmacology

(Berlin) 99(Suppl):S68 /72.

Menza M, Vreeland B, Minsky S, Gara M, Radler DR, Sakowitz

M. 2004. Managing atypical antipsychotic-associated weight

gain: 12-month data on a multimodal weight control program. J

Clin Psychiatry 65(4):471 /477.

Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP.

1999. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP)

schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 60(10):649 /657.

Miller DD. 2000. Review and management of clozapine side

effects. J Clin Psychiatry 61(Suppl 8):14 /17.

Mishara AL, Goldberg TE. 2004. A meta-analysis and critical

review of the effects of conventional neuroleptic treatment on

cognition in schizophrenia: Opening a closed book. Biol

Psychiatry 55(10):1013 /1022.

Möller HJ. 2000. Definition, psychopharmacological basis and

clinical evaluation of novel/atypical neuroleptics: Methodological

issues and clinical consequences. World J Biol Psychiatry

1:75 /91.

Möller HJ. 2003. Management of the negative symptoms of

schizophrenia. New treatment options. CNS Drugs 17(11):

793 /823.

Möller HJ. 2004a. Novel antipsychotics in the long-term treatment

of schizophrenia. World J Biol Pschiatry 5:9  /19.

Möller HJ. 2004b. Non-neuroleptic approaches to treating

negative symptoms in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry

Clin Neurosci 254:108 /116.

Möller HJ, Riedel M, Muller N, Fischer W, Kohnen R. 2004.

Zotepine versus placebo in the treatment of schizophrenic

patients with stable primary negative symptoms: A randomized

double-blind multicenter trial. Pharmacopsychiatry 37(6):

270 /278.

Möller HJ. 2005a. Antidepressive effects of traditional and second

generation antipsychotics: A review of the clinical data. Eur

Arch Psychiatry Clin Neurosci 255(2):83 /93.

Möller HJ. 2005b. Antipsychotic and antidepressive effects of

second generation antipsychotics: Two different pharmacological

mechanisms? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci

255(3):190 /201.

Möller HJ. 2005c. Occurrence and treatment of depressive

comorbidity/cosyndromality in schizophrenic psychoses: Conceptual

and treatment issues. World J Biol Psychiatry 6:247 /

263.

Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA. 2002. Metformin for

weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs Am J

Psychiatry 159(4):655 /657.

Mortimer A, Martin S, Loo H, Peuskens J; SOLIANOL Study

Group. 2004. A double-blind, randomized comparative trial of

amisulpride versus olanzapine for 6 months in the treatment of

schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 19:63 /69.

Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D. 2001. A comparison of the

relative safety, efficacy, and tolerability of quetiapine and

risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic

disorders: The quetiapine experience with safety and

tolerability (QUEST) study. Clin Ther 23:1839 /1854.

Naber D, Riedel M, Klimke A, Vorbach EU, Lambert M, Kuhn

KU, Bender S, Bandelow B, Lemmer W, Moritz S, Dittmann

RW. 2005. Randomized double blind comparison of olanzapine

vs. clozapine on subjective well-being and clinical outcome in

patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 111(2):106 /

115.

Nahas Z, Molloy M, Risch SC, George MS. 2000. TMS in

schizophrenia. In: George MS, Belmaker RH, editors. Transcranial

magnetic stimulation in neuropsychiatry. Washington,

DC: American Psychiatric Press. pp 237 /252.

Nair NP, Yassa R, Ruiz-Navarro J, Schwartz G. 1978. Baclofen in

the treatment of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry

135(12):1562 /1563.

National Institute for Clinical Excellence. 2003. Core Interventions

in the Treatment of Schizophrenia. NICE, London,

www.nice.org.uk.

National Institute for Clinical Excellence. 2002. Guidance on the

use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of

schizophrenia. Technology Appraisal Guidance No. 43, London,

www.nice.org.uk

Nisijima K, Ishiguro T. 1999. Electroconvulsive therapy for the

treatment of neuroleptic malignant syndrome with psychotic

symptoms: a report of five cases. J ECT 15:158 /163.

Pailliere-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinot JL, Aubin F. 1995.

Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low

doses of amisulpride. Am J Psychiatry 152:130 /133.

Pekkala E, Merinder L. 2004. Psychoeducation for schizophrenia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2.

Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Peuskens J, van Baelen B, de Smedt C, Lemmens P. 2000. Effects

of risperidone on affective symptoms in patients with schizophrenia.

Int Clin Psychopharmacol 15:343 /349.

Pharoah FM, Rathbone J, Mari JJ, Streiner D. 2004. Family

intervention for schizophrenia (Cochrane Review). In: The

Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley &

Sons, Ltd.

Pichot P, Boyer P. 1989. Controlled double-blind multi-centre

trial of low dose amisulpride versus fluphenazine in the

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 37

treatment of the negative syndrome of chronic schizophrenia.

Ann Psychiatrie 3(3 bis):312 /320.

Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG,

Ingenito GG. 2003. Aripiprazole for the prevention of relapse

in stabilized patients with chronic schizophrenia: A placebocontrolled

26-week study. J Clin Psychiatry 64:1048 /1056.

Poulet E, Brunelin J, Bediou B, Bation R, Forgeard L, Dalery J,

d’Amato T, Saoud M. 2005. Slow transcranial magnetic

stimulation can rapidly reduce resistant auditory hallucinations

in schizophrenia. Biol Psychiatry 57(2):188 /191.

Poyurovsky M, Pashinian A, Gil-Ad I, Maayan R, Schneidman M,

Fuchs C, Weizman A. 2002. Olanzapine-induced weight gain

in patients with first-episode schizophrenia: a double-blind,

placebo-controlled study of fluoxetine addition. Am J Psychiatry

159(6):1058 /1060.

Poyurovsky M, Isaacs I, Fuchs C, Schneidman M, Faragian S,

Weizman R, Weizman A. 2003. Attenuation of olanzapineinduced

weight gain with reboxetine in patients with schizophrenia:

A double-blind, placebo-controlled study. Am J

Psychiatry 160(2):297 /302.

Poyurovsky M, Tal V, Maayan R, Gil-Ad I, Fuchs C, Weizman A.

2004. The effect of famotidine addition on olanzapine-induced

weight gain in first-episode schizophrenia patients: A doubleblind

placebo-controlled pilot study. Eur Neuropsychopharmacol

14(4):332 /326.

Pujalte D, Bottai T, Hue B, Alric R, Pouget R, Blayac JP, Petit P.

1994. A double-blind comparision of clonazepam and placebo

in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Clin Neuropharmacol

17:236 /242.

Rabinowitz J, Hornik T, Davidson M. 2001. Rapid onset of

therapeutic effect of risperidone versus haloperidol in a doubleblind

randomized trial. J Clin Psychiatry 62:343 /346.

Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Ganoczy D, Beasley

CM Jr. 1999. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of

schizophrenia and other psychotic disorders: Quality of life and

clinical outcomes of a randomized clinical trial. Qual Life Res

8:417 /426.

Ritchie CW, Chiu E, Harrigan S, Hall K, Hassett A, Macfarlane

S, Mastwyk M, O’Connor DW, Opie J, Ames D. 2003. The

impact upon extra-pyramidal side effects, clinical symptoms

and quality of life of a switch from conventional to atypical

antipsychotics (risperidone or olanzapine) in elderly patients

with schizophrenia. Int J Geriatr Psychiatry 18(5):432 /440.

Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Bilder R, Goldman R,

Geisler S, Koreen A, Sheitman B, Chakos M, Mayerhoff D,

Lieberman JA. 1999. Predictors of relapse following response

from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder.

Arch Gen Psychiatry 56:241 /247.

Robinson DG, Woerner MG, McMeniman M, Mendelowitz A,

Bilder RM. 2004. Symptomatic and functional revovery from a

first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J

Psychiatry 161:473 /479.

Rollnik JD, Huber TJ, Mogk H, Siggelkow S, Kropp S, Dengler

R, Emrich HM, Schneider U. 2000. High frequency repetitive

transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral

prefrontal cortex in schizophrenic patients. Neuroreport

11(18):4013 /4015.

Rollnik JD, Seifert J, Huber TJ, Becker H, Panning B, Schneider

U, Emrich HM. 2001. Repetitive transcranial magnetic stimulation

and electroconvulsive therapy in a patient with treatment-

resistant schizoaffective disorder. Depress Anxiety

13(2):103 /104.

Rosenheck R, Cramer J, XuW, Thomas J, HendersonW, Frisman

L, Fye C, Charney D. 1997. A comparison of clozapine and

haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia.

Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group

on Clozapine in Refractory Schizophrenia. New Engl J Med

337(12):809 /815.

Rosenheck R, Cramer J, Xu W, Grabowski J, Douyon R, Thomas

J, Henderson W, Charney D. 1998. Multiple outcome assessment

in a study of the cost-effectiveness of clozapine in the

treatment of refractory schizophrenia. Department of Veterans

Affairs Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory

Schizophrenia. Health Serv Res 33(5 Pt 1):1237 /1261.

Rosenheck R, Dunn L, Peszke M, Cramer J, Xu W, Thomas J,

Charney D (Department of Veterans Affairs Cooperative Study

Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia). 1999a.

Impact of clozapine on negative symptoms and on the deficit

syndrome in refractory schizophrenia. Am J Psychiatry

156:88 /93.

Rosenheck R, Evans D, Herz L, Cramer J, Xu W, Thomas J,

Henderson W, Charney D. 1999b. How long to wait for a

response to clozapine:a comparison of time course of response

to clozapine and conventional antipsychotic medication in

refractory schizophrenia. Schizophr Bull 25:709 /719.

Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, Liu-Mares W, Collins J,

Warren S, Leslie D, Allan E, Campbell EC, Caroff S, Corwin J,

Davis L, Douyon R, Dunn L, Evans D, Frecska E, Grabowski

J, Graeber D, Herz L, Kwon K, Lawson W, Mena F, Sheikh J,

Smelson D, Smith-Gamble V; Department of Veterans Affairs

Cooperative Study Group on the Cost-Effectiveness of Olanzapine.

2003. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol

in the treatment of schizophrenia: A randomized

controlled trial. J Am Med Assoc 290(20):2693 /2702.

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists

(RANZCP). 2003. Australian and New Zealand clinical

practice guideline for the treatment of schizophrenia. Draft

only.

Ryan MC, Collins P, Thakore JH. 2003. Impaired fasting glucose

tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia.

Am J Psychiatry 160(2):284 /289.

Sacchetti E, Guarneri L, Bravi D. 2000. H(2) antagonist

nizatidine may control olanzapine-associated weight gain in

schizophrenic patients. Biol Psychiatry 48(2):167 /168.

Sakkas P, Davis JM, Janicak PG, Wang ZY. 1991. Drug treatment

of the neuroleptic malignant syndrome. Psychopharmacol Bull

27:381 /384.

Saleem P, Olie JP, Loo H. 2002. Social functioning and quality of

life in the schizophrenic patient: Advantage of amisulpride. Int

Clin Psychopharmacol 17(1):1 /8.

Salokangas RK, Saarijarvi S, Taiminen T, Kallioniemi H, Lehto

H, Niemi H, Tuominen J, Ahola V, Syvalahti E. 1996.

Citalopram as an adjuvant in chronic schizophrenia: A double-

blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand

94:175 /180.

Sartorius N, Fleischhacker W, Gjerris A, Kern U, Knapp M,

Leonhard BE, Lieberman A, Lo´pez-Ibor JJ, van Raay B,

Tornquist E, Twomey E. 2002. The usefulness and use of

second-generation antipsychotic medications  / An update.

Curr Opin Psychiatry 15(Suppl 1):S1 /51.

Scho¨nfeldt-Lecuona C, Gron G, Walter H, Buchler N, Wunderlich

A, Spitzer M, Herwig U. 2004. Stereotaxic rTMS for the

treatment of auditory hallucinations in schizophrenia. Neuroreport

15(10):1669 /1673.

Schooler NR. 1993. Reducing dosage in maintenance treatment

of schizophrenia. Review and prognosis. Br J Psychiatry

(Suppl):58 /65.

Schooler NR, Keith SJ, Severe JB, Matthews SM, Bellack AS,

Glick ID, Hargreaves WA, Kane JM, Ninan PT, Frances A,

Jacobs M, Lieberman JA, Mance R, Simpson GM, Woerner

MG. 1997. Relapse and rehospitalization during maintenance

treatment of schizophrenia. The effects of dose reduction and

family treatment. Arch Gen Psychiatry 54:453 /463.

38 P. Falkai et al.

Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, Emsley R, Harvey PD,

Kopala L, McGorry PD, Van Hove I, Eerdekens M, SwyzenW,

De Smedt G; Early Psychosis Global Working Group. 2005.

Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: A longterm

randomized trial. Am J Psychiatry 162(5):947 /953.

Schutz G, Berk M. 2001. Reboxetine add on therapy to

haloperidol in the treatment of schizophrenia: A preliminary

double-blind randomized placebo-controlled study. Int Clin

Psychopharmacol 16(5):275 /278.

Scottish Intercollegiate Gudelines Network. 1998. Psychosocial

Interventions in the Management of Schizophrenia. Scottish

Intercollegiate Gudelines Network (SIGN), SIGN Publication

Number 30, www.show.scot.nhs.uk/sign/index.html.

Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y. 2002.

Amisulpride vs. risperidone in chronic schizophrenia: Results

of a 6-month double-blind study. Neuropsychopharmacology

27:1071 /1081.

Sharma T. 1999. Cognitive effects of conventional and atypical

antipsychotic in schizophrenia. Br J Psychiatry 174(Suppl

38):44 /51.

Sharpe JK, Hills AP. 2003. Atypical antipsychotic weight gain: a

major clinical challenge. Aust NZ J Psychiatry 37(6):705 /709.

Shekelle PG,Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. 1999. Developing

guidelines. Br Med J 318:593 /596.

Silver H, Nassar A. 1992. Fluvoxamine improves negative

symptoms in treated chronic schizophrenia: An add-on double-

blind, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 31:698 /

704.

Silver H, Shmugliakov N. 1998. Augmentation with fluvoxamine

but not maprotiline improves negative symptoms in treated

schizophrenia: Evidence for a specific serotonergic effect from a

double-blind study. J Clin Psychopharmacol 18:208 /211.

Silver H, Barash I, Aharon N, Kaplan A, Poyurovsky M. 2000.

Fluvoxamine augmentation of antipsychotics improves negative

symptoms in psychotic chronic schizophrenic patients: A

placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 15:257 /

261.

Silver H, Nassar A, Aharon N, Kaplan A. 2003. The onset and

time course of response of negative symptoms to add-on

fluvoxamine treatment. Int Clin Psychopharmacol 18:87 /92.

Silver H. 2003. Selective serotonin reuptake inhibitor augmentation

in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.

Int Clin Psychopharmacol 18:305 /313.

Siris SG, Bermanzohn PC, Mason SE, Shuwall MA. 1991.

Antidepressant for substance-abusing schizophrenic patients:

A minireview. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

15:1 /13.

Siris SG. 2000. Depression in schizophrenia: Perspective in the

era of ‘‘atypical’’ antipsychotic agents. Am J Psychiatry

157:1379 /1389.

Siris S, Pollack S, Bermanzohn P, Stronger R. 2000. Adjunctive

imipramine for a broader group of post-psychotic depressions

in schizophrenia. Schizophr Res 44:187 /192.

Sletten IW, Ognjanov V, Menendez S, Sundland D, el-Toumi A.

1967. Weight reduction with chlorphenetermine and phenmetrazine

in obese psychiatric patients during chlorpromazine

therapy. Curr Ther Res Clin Exp 9(11):570 /575.

Small JG, Kellams JJ, Milstein V, Moore J. 1975. A placebocontrolled

study of lithium combined with neuroleptics in

chronic schizophrenic patients. Am J Psychiatry 132:1315 /

1317.

Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG

(Seroquel Study Group). 1997. Quetiapine in patients with

schizophrenia: A high- and low-dose double-blind comparison

with placebo. Arch Gen Psychiatry 54:549 /557.

Soares-Weiser K, Rathbone J. 2004. Calcium channel blockers for

neuroleptic-induced tardive dyskinesia (Cochrane Review). In:

The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley &

Sons, Ltd.

Soares KVS, McGrath JJ, Deeks JJ. 2004. Gamma-aminobutyric

acid agonists for neuroleptic-induced tardive dyskinesia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester,

UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Soares KV, McGrath JJ. Vitamin E for neuroleptic-induced

tardive dyskinesia (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Speller JC, Barnes TRE, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL.

1997. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with

chronic schizophrenia characterised by persistent negative

symptoms: Amisulpride v. haloperidol. Br J Psychiatry

171:564 /568.

Spina E, De Domenico P, Ruello C, Longobardo N, Gitto C,

Ancione M, Di Rosa AE, Caputi AP. 1994. Adjunctive

fluoxetine in the treatment of negative symptoms in chronic

schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 9(4):281 /

285.

Spivak B, Shabash E, Sheitman B, Weizman A, Mester R. 2003.

The effects of clozapine versus haloperidol on measures of

impulsive aggression and suicidality in chronic schizophrenia

patients: An open, nonrandomized, 6-month study. J Clin

Psychiatry 64(7):755 /760.

Supprian T. 2004. Therapie. In: Assion HJ, Volz HP, Hrsg.

Malignes neuroleptisches Syndrom. Stuttgart, New York:

Thieme. pp 28 /34.

Susman Vl. 2001. Clinical management of neuroleptic malignant

syndrome. Psychiatr Q 72:325 /336.

Tammenmaa IA, McGrath JJ, Sailas E, Soares-Weiser K. 2004.

Cholinergic medication for neuroleptic-induced tardive dyskinesia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2.

Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Tamminga CA, Thaker GK, Moran M, Kakigi T, Gao XM. 1994.

Clozapine in tardive dyskinesia: Observations from human and

animal model studies. J Clin Psychiatry 55(Suppl B):102 /106.

Thaker GK, Tamminga CA, Alphs LD, Lafferman J, Ferraro TN,

Hare TA. 1987. Brain gamma-aminobutyric-acid abnormality

in tardive dyskinesia: Reduction in cerebrospinal fluid GABA

levels and therapeutic response to GABA agonist treatment.

Arch Gen Psychiatry 44:522 /529.

Tharyan P, Adams CE. 2004. Electroconvulsive therapy for

schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

Thornley B, Rathbone J, Adams CE, Awad G. 2004. Chlorpromazine

versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review).

In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley

& Sons, Ltd.

Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, Street JS, Krueger JA,

Tamura RN, Graffeo KA, Thieme ME. 1997. Olanzapine

versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and

schizoaffective and schizophreniform disorders: Results of an

international collaborative trial. Am J Psychiatry 154:457 /465.

Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. 1998. Depressive

signs and symptoms in schizophrenia: A prospective blinded

trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry

55:250 /258.

Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW,

Beasley C Jr, Tollefson GD. 1997. Double-blind comparison of

olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia

and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol

17(5):407 /418.

Tran PV, Dellva MA, Tollefson GD, Wently AL, Beasley CM.

1998. Oral olanzapine versus oral haloperidol in the maintenance

treatment of schizophrenia and related psychoses. Br J

Psychiatry 172:499 /505.

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 39

Tsai G, Yang P, Chung LC, Lange N, Coyle JT. 1998. d-Serine

added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol

Psychiatry 44:1081 /1089.

Umbricht D, Flury H, Bridler R. 2001. Cognitive behavior

therapy for weight gain. Am J Psychiatry 158(6):971.

Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L,

McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. 2002.

Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the

treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective

disorder. Am J Psychiatry 159:255 /262.

Voruganti L, Cortese L, Oyewumi L, Cernovsky Z, Zirul S, Awad

A. 2000. Comparative evaluation of conventional and novel

antipsychotic drugs with reference to their subjective tolerability,

side-effect profile and impact on quality of life.

Schizophr Res 43(2 /3):135 /145.

Voruganti L, Cortese L, Owyeumi L, Kotteda V, Cernovsky Z,

Zirul S, Awad A. 2002. Switching from conventional to novel

antipsychotic drugs: Results of a prospective naturalistic study.

Schizophr Res 57(2 /3):201 /208.

Waehrens J, Gerlach J. 1980. Antidepressant drugs in anergic

schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 61:438 /444.

Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. 1999. Evidence of

clozapine’s effectiveness in schizophrenia: A systematic review

and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry

156:990 /999.

Walburn J, Gray R, Gournay K, Quraishi S, David AS. 2001.

Systematic review of patient and nurse attitudes to depot

antipsychotic medication. Br J Psychiatry 179:300 /307.

Walker P, Soares KVS. 2004. Benzodiazepines for neurolepticinduced

tardive dyskinesia (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons.

Wang HC, Hsieh Y. 2001. Treatment of neuroleptic malignant

syndrome with subcutaneous apomorphine monotherapy. Mov

Disord 16:765 /767.

Weber SR, Dufresne RL, Becker RE, Mastrati P. 1983. Diazepam

in tardive dyskinesia. Drug Intell Clin Pharmacy 17:523 /527.

Weiden PJ, Simpson GM, Potkin G, O?Sullivan RL. 2003a.

Effectiveness of switching to ziprasidone for stable but symptomatic

outpatients with schizophrenia. J Clin Psychiatry

64:580 /588.

Weiden PJ, Daniel DG, Simpson G, Romano SJ. 2003b.

Improvement in indices of health status in outpatients with

schizophrenia switched to ziprasidone. J Clin Psychopharmacol

23(6):595 /600.

Weiden PJ, Kozma C, Grogg A, Locklear J. 2004. Partial

compliance and risk of rehospitalization among California

Medicaid patients with schizophrenia. Psychiatr Serv

55(8):886 /891.

Weiss EM, Bilder RM, Fleischhacker WW. 2002. The effects of

second-generation antipsychotics on cognitive functioning and

psychosocial outcome in schizophrenia. Psychopharmacology

(Berlin) 162(1):11 /17.

Werneke U, Taylor D, Sanders TA, Wessely S. 2003. Behavioural

management of antipsychotic-induced weight gain: A review.

Acta Psychiatr Scand 108(4):252 /259.

Wirshing DA, Marshall BD Jr, Green MF, Mintz J, Marder SR,

Wirshing WC. 1999a. Risperidone in treatment-refractory

schizophrenia. Am J Psychiatry 156:1374 /1379.

Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein

D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. 1999b. Novel antipsychotics:

Comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry

60(6):358 /363.

Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR, Ballon JS, Marder SR,

Wirshing WC. 2002. The effects of novel antipsychotics on

glucose and lipid levels. J Clin Psychiatry 63(10):856 /865.

Working Group for the Canadian Psychiatric Association and the

Canadian Alliance for Research on Schizophrenia. 1998.

Canadian clinical practice guidelines for the treatment of

schizophrenia Can J Psychiatry 43(Suppl 2):25 /40S.

World Health Organization. 2000. WHO guide to mental health

in primary care. London: WHO [www.royscomed.ac.uk].

Zimmermann U, Kraus T, Himmerich H, Schuld A, Pollmacher

T. 2003. Epidemiology, implications and mechanisms underlying

drug-induced weight gain in psychiatric patients. J

Psychiatr Res 37(3):193 /220.