World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)

Skisofreenia bioloogilise ravi juhis. 1.osa: Skisofreenia ägeda faasi ravi.

PETER FALKAI¹, THOMAS WOBROCK¹, JEFFREY LIEBERMAN², BIRTE GLENTHOJ³,

WAGNER F. GATTAZ⁴, & HANS-JÜRGEN MÖLLER⁵, WFSBP Task Force on Treatment

Guidelines for Schizophrenia*

¹Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Saarland, Homburg/Saar, Germany, ²Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York State Psychiatric Institute, Lieber Center for Schizophrenia Research, New York, USA, ³Department of Psychiatry, University of Copenhagen, Bispebjerg Hospital, Denmark, ⁴Department of Psychiatry, University of Sao Paulo, Brazil, and ⁵Department of Psychiatry and Psychotherapy, Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany

* A. Carlo Altamura (Italy), Nancy Andreasen (USA), Thomas R.E. Barnes (UK), Helmut Beckmann (Germany), Jorge Ciprian-Ollivier (Argentina), Tim Crow (UK), Anthony David (UK), Michael Davidson (Israel), Bill Deakin (UK), Helio Elkis (Brazil), Lars Farde

(Sweden), Wolfgang Gaebel (Germany), Bernd Gallhofer (Germany), Jes Gerlach (Denmark), Steven Richard Hirsch (UK), Carlos R.Hojaij (Australia), Assen Jablensky (Australia), John Kane (USA), Takuja Kojima (Japan), Lars von Knorring (Sweden), Patrick McGorry

(Australia), Herbert Meltzer (USA), Driss Moussaoui (Marokko), Franz Müller-Spahn (Switzerland), Jean-Pierre Olie (France), A.Pacheco Palha (Portugal), Mitsumoto Sato (Japan), Heinrich Sauer (Germany), Nina Schooler (USA), Daniel Weinberger (USA), Shigeto Yamawaki (Japan). The World Journal of Biological Psychiatry, 2005; 6(3): 132 /191

Kokkuvõte

Käesolev juhis on koostatud rahvusvahelise bioloogilise psühhiaatria seltside föderatsiooni (WFSBP) töörühma poolt. Juhise loomise eesmärgiks oli üle vaadata kogu skisofreenia ravi puudutav tõendus ning jõuda konsensusele praktiliste soovituste osas, mis oleksid kliiniliselt ja teaduslikult olulised ning rajaneksid tõendatud infol. Juhis on mõeldud kõigile psühhiaatritele, kes tegelevad skisofreeniahaigete raviga. Andmed, mida kasutati juhise koostamisel pärinevad peamiselt mitmetest rahvuslikest juhistest, meta-analüüsidest, ülevaadetest ning randomiseeritud kliinilisest uuringutest farmakoloogiliste ja teiste bioloogiliste raviviiside kohta, mis on identifitseeritud MEDLINE ja Cochrane Library otsingus. Kindlaks tehtud kirjandust hinnati tõhususe tõendite tugevuse kohaselt ja jaotati nelja tõendustasandisse (A-D). Juhise käeolev osa hõlmab häire definitsiooni, liigitust, epidemioloogiat ja kulgu, samuti häire ägeda faasi ravi. Käesolev juhis keskendub peamiselt täiskasvanud skisofreeniahaigete bioloogilisele ravile nagu antipsühhootiline ravi, teised farmakoloogilised ravivõimalused, elekterkonvulsioonravi, uuemad lisaravimite strateegiad.

Võtmesõnad: Skisofreenia, ägeda faasi ravi, tõenduspõhine meditsiin, ravijuhised, bioloogiline ravi, antipsühhootikumid

Soovituste kokkuvõte

Üldsoovitused. Patsientidele, kes vastavad skisofreenia, skisofreenia episoodi või skisofreeniahäirega seotud psühhootilise episoodi diagnostilistele kriteeriumitele, on näidustatud spetsiifiline ravi. Vaimse ning kehalise tervise, kaasuvate seisundite, psühhosotsiaalsete tingimuste ning elukvaliteedi taseme hindamist tuleb läbi viia regulaarselt. Kui patsiendil ilmnevad psühhoootilised sümptomid esimest korda elus, tuleb läbi viia hoolikas diagnostiline hindamine, kaasates laboriuuringuid ning vajadusel piltdiagnostikat (KT; MRI), et välistada orgaanilise ajuhaiguse võimalus. Peale patsiendi esmast diagnostilist hindamist ja terapeutilise liidu loomist tuleks formuleerida ja ellu viia raviplaan. Raviplaani moodustamise hulka kuuluvad ravivõimaluste valik, spetsiifilised ravitüübid ja ravikeskkonna valik. Diagnoosi ning raviplaani perioodiline ümberhindamine on hädavajalik. Ravi tulemuslikkuse seisukohalt on tähtis patsiendi nõusolekul pere ning teiste oluliste tugiisikute kaasamine. Sõltuvalt häire faasist ja raskusastmest muutuvad . ravi eesmärgid ja strateegiad. Ägeda faasi (kestab nädalaid kuni kuid ja on eristatav ägeda psühhootilise episoodi poolest) ravi pemised eesmärgid on patsiendi ja tema perega liidu loomine, vigastuste/kahjustuste ärahoidmine, häiritud käitumise kontrollimine, psühhoosi ja sellega seotud sümptomite (rahutus, agressiivsus, negatiivsed sümptomid, afektiivsed sümptomid) raskuse vähendamine, ägeda episoodi vallandumisele viinud tegurite kindlaks tegemine ja nendega tegelemine ning parima võimaliku funktsioneerimise kiire taastamine. Erilist tähelepanu tuleks pöörata suitsiidmõtete, kavatsuste või plaanide ning käskiva sisuga meelepetete olemasolule. Patsiendile tuleks anda tema seisundist lähtuvalt arusaadaval viisil teavet häire olemuse ning ravi võimaluste, kaasa arvatud ravist tuleneva kasu ning kõrvaltoimete kohta. Häire ägeda faasi ravis on peamine rõhuasetus farmakoteraapial ning teistel kehalistel sekkumistel. Seega tuleks alustada antipsühhootilist ravi põhjaliku ravipaketi osana, mis vastaks patsiendi kliinilistele, emotsionaalsetele ning sotsiaalsetele vajadustele.

Spetsiifilised ravisoovitused.

Esmase psühhosiepsoodiga patsientide farmakoteraapiat antipsühhootikumidega tuleb läbi viia ettevaatusega, sest nendel patsientidel on suur risk ekstrapüramidaalse süsteemi (EPS) kõrvaltoimete tekkeks. Vastav strateegia peaks hõlmama väikese annusega ravi alustamist ning järk-järgulist annuse tõstmist koos põhjalike selgitustega. Esmasepisoodiga haigel on eelistatud ravitaktika teise põlvkonna antipsühhootikumide (TPAP) kasutamine (alternatiivina esimese põlvkonna (EPAP) ravimite kasutamine minimaalsetes terapeutilistes annustes). Taoline soovitus on peamikselt rajanenud TPAP kasutamisega seotud väiksema hilisdüskineesi tekke riskile ning nende üldise parema talutavusele. Kuni antispsühhootiline ravi ei ole veel toimima hakanud, võib oskuslik õendus, turvaline ning toetav keskkond ja regulaarsed ning paindlikud bensodiasepiinide annused olla hädavajalikud, et leevendada psühhoosile kaasuvat distressi, unehäireid ja käitumishäireid. Korduvate episoodide puhul tingivad sümptomaatika taastekke sageli halb ravisoostumus, kaasuvad sõltuvushäired ning stressi tekitavad elusümdmused. Samas on häire ägenemised vaatamata pidevale toetusravile sagedased ka häire loomuliku kulu korral. Kui on alust arvata, et tegemist võiks olla puuduliku ravisoosumusega, siis on soovitav raviplaani osana selgitada välja ning arvestada selle põhjuseid. Häire ägenemise farmakoteraapiat tuleks alustada võimalikult ruttu, sest psühhoosi ägenemine põhjustab emotsionaalset distressi ning on oluline riskifaktor ohtliku käitumise vallandumiseks. Kuigi teatud eelistused on TPAP-del, on skisofreenia ägeda faasi ravis oma koht kõigil antipsühhhootikumidel. Antipsühhootilise ravimi valik peaks juhinduma patsiendi eelnevast ravivastusest, ning ilmnenud kõrvaltoimetest, eelistatud manustamisviisist, patsiendi eelistustest, kaasuvate häirete esinemisest ning võimalikest koostoimetest teiste määratud ravimitega. Ravimi annus tuleks üles tiitrida terapetilise annuseni nii kiiresti, kui patsient seda talub (näiteks EPAP korral 300 kuni 1000 kloorpromaiini ekvivalenti),samas hoolikalt jälgides patsiendi kliinilist seisundit. Eriti siis kui kasutatakse EPAP, tuleks annust pidada nii väikesena kui võimalik, et vähendada EPS kõrvaltoimete tekke riski. Kiire annuse tõstmine, suured algannused ja ravi suurte, soovitatutest suuremate annustega ei ole leidnud tõestust suurema tõhususe osas. Samas on selline taktika seotud suurenenud riskiga kõrvaltoimete tekkeks. Kui vältimatu abi tingimustes esineb patsiendil oluline rahutus, siis on tõendatud suurem tõhusus bensodiasepiinide ning antipsühhootikumide kombineerimisel. Kui analüüsitakse ravimresistentsuse suhtes, siis tuleks igakülgselt seisundit hinnata. Seda nii persisteeruvate positiivsete või negatiivsete sümptomite, kognitiivse düsfunktisooni ja olulise kognitiivse võimekuse alanemise, häiritud käitumise, afektiivsete sümptomite, kui ka tööalase ning sotsiaalse toimimise halvenemise ja halvenenud elukvaliteedi suhtes. Vajalik on täpselt määrata sümptomid, mida ravida. Tuleb hoolikalt hinnata, kas esineb puudulik ravivastus määratletud sümptomitele, ning seda vaatamata soovitatud raviannuse kasutamisele vähemalt 6-8 nädala vältel vähemalt kahele antipsühhootikumile, millest üks peaks olema TPAP: Tuleb jälgida ja kindlustada ravisoostumust, vajadusel määrata ravimite kontsentratsioone. Kui patsiendil on selgelt defineeritud ravimresistentne skisofreenia tuleb alustada klosapiinravi, sest klosapiin on antud juhtumil valikravimiks suurema tõhususe tõttu. Puuduliku ravivastuse korral on alternatiivideks sõltuvalt sümptomaatikast lisaravimid (antidepressandid, tümostabilisaatorid), antipsühhootikumide kombineerimine (piiratud tõendus on olemas risperidooni ja sulpiriidi kombineerimisest klosapiiniga) ja viimase valikuna EKR. Kui ravivastus bensodiasepiinidele katatoonsete ilmingutega skisofreeniahaigetel on puudulik, võib kaaluda EKR varasemat kasutamist. Negatiivse sümptomaatika ravi algab patsiendi hindamisest sündroomide suhtes, mis võivad sekundaarselt põhjustada negatiivseid sümptomeid. Selliste negatiivsete sümptomite ravi tänebdab nende põhjuse ravimist. Näiteks antipsühhootikumid positiivsete sümptomite raviks, antidepressandid depressiooni raviks, anksiolüütikumid ärevuse raviks. Ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete korral tuleks kaaluda antipsühhootikumi annuse alandaminst, ümberlülitamist TPAP-le või parkinsoni sündroomi ravimite kasutamist. Primaarsete negatiivsete sümptomite raviks on soovitav TPAP kasutamine. Kõige rohkem teadmisi on siin amisulpriidi kohta, kuid ei ole tõestatud tema selgelt suuremat tõhusust. Kaasuva sõltuvushäirega patsientidele on vajalik põhjalik integreeritud ravi. Mõlema esineva häire ravi peaks soovitavalt läbi viima sama klinitsist või ravimeeskond. Käesolevalt on olemas piiratud teadmised, et TPAP, eeskätt klosapiin, aga ka risperidoon ja olansapiin on soodsad kahe diagnoodiga haigetele. See võib olla tingitud vähenenud EPS kõrvaltoimete riskist ja soodsast toimest võõrutusele. Depressiivne sümptomaatika,mis ilmneb ägeda psühhoosi faasis, taandub harilikult siis, kui patsient paraneb psühhoosist. On tõendatud, et depressiivne sümptomaatika taandub antipsühhootilise raviga. Võrdlevate uuringute andmetel võivad TPAP olla depressiivsete sümtpomite ravimisel tõhusamad kui EPAP. Antidepressante võib kasutada lisaravimina, kui on täidetud depressioonisündroomi diagnostilised kriteeriumid. On tõendatud, et nii EPAP kui TPAP ravi võib vähendada suitsiidiriski. Mitmete uuringute põhjal on leitud, et klosapiinraviga on saadud kõige enam väljendunud suitsiidide sageduse ja püsiva suitsidaalse käitumise vähenemine. Ravivalikud somaatilise komorbiidsuse korral on leidnud põhjalikuma käsitluse käeoleva juhise tekstis.

Skisofreenia.

Sissejuhatus

Skisofreenia on raske psüühikahäire (või häirete kogum), mis ilmneb harilikult hilises nooruki- või varases täiskasvanueas. Vaatamata kaasaegsetele ravitehnikatele on skisofreenia väga suureks koormuseks patsientidele ja nende lähedastele. Enamikul juhtudest ilmneb tööalase või sotsiaalse funktsioneerimise halvenemine, mis iseloomustub sotsiaalse isoleerumise, töö või õppimise vastu huvi või võimekuse vähenemises, isiklike hügieeniharjumuste muutuses või ebaharilikus käitumises juba häire prodromaalfaasis (Loebel jt. 1992; Häfner ja der Heiden 2003). Skisofreenia korral ilmnevad erinevad sümptomid erinevates valdkondades ning varieeruvad oluliselt erinevate indiviidide lõikes, aga samal indiviidil ka aja jooksul. Psühhopatoloogia põhjaliku jälgimise tulemusel võib eristada positiivset ja negatiivset sümptomaatikat (Andreasen 1982; Crow 1985). Positiivsed sümptomid kitsamas tähenduses sisaldavad luulusid või luululist mõtlemist, meelepetteid, assotsiatsioonide häireid, katatoonseid sümptome, rahutust, välise mõju all olemise tunnet ning kahtlustamist. Negatiivsete sümptromite hulka kuuluvad emotsionaalsete väljenduste intensiivsuse ja ulatuse vähenemine, mõtlemise ja kõne produktiivsuse vähenemine, sotsiaalne isoleerumine, millega seondub tulemusele orienteeritud käitumise alustamise häirumine. Seetõttu saab negatiivseid komponente defineerida kui emotisonaalset tuimenemist, aloogiat, anhedooniat ning tahte alanemist. Kolmanda kategooria alla kuuluvad desorganiseeritud kõne, käitumine ja vähenenud tähelepanu. Käesolevalt kasutusel olevad skisofreenia diagnostilised kriteeriumid (DSM-IV ja ICD-10) defineerivad skisofreeniat kui diskreetset kategooriat. Skisofreeniat saab diagnoosida siis, kui orgaaniline ajuhaigus on välja lülitatud ning ja essentsiaalsed sümptomid või vähemalt üks tuumasümptom on esinenud enamiku aja jooksul ühekuulise perioodi vältel (või lühema ajavahemiku jooksul kui on edukalt ravitud) (ICD-10 kohaselt), või vähemalt 6 kuud (DSM-IV kohaselt) vt tabel 1. DSM-IV või ICD-10 kohaselt klassifitseeritakse vastavalt juhtivatele sümptomitele skisofreenia alavormid. Need alavormid on (1) hebefreenne alavorm kui lamenenud või inadekvaatne afekt on juhtiv, (2) katatoonne alavorm kui iseloomulikud autosümptomid (katatoonia) on juhtivad, (3) desorganiseeritud alavorm kui desorganiseeritud kõne või käitumine on juhtivad, (4) paranoidne alavorm, kui esinevad luul või kuulmismeelepetted, (5) diferentseerimata alavorm, mis on mittespetsiifiline kategooria ja (6) lihtne skisofreenia, mis on niimoodi nimetatud tänu häire kulutüübile ja juhtivalt negatiivsele sümptomaatikale. Skisofreenia alavormid on toodud tabelis 2.

Käesolev juhis ning soovitused keskenduvad ägeda-, stabilisatsiooni- ning toetusravifaasi ravile. Juhis võib aidata klinitsistil, teenuse kasutajal ja hooldajal saada teadmisi erinevatest ravivõimalustest, mis on olemas, ning võivad olla kasulikud otsustamaks, millist ravi rakendada ja milline on vastava raviviisi tõendatuse tase. Esimene osa sisaldab ülevaadet skisofreenia epidemioloogia, kulu ning etioloogia kohta. Samuti antipsühhootikiumide ning lisaravimite klassifikatsiooni ja kõrvaltoimeid, seisundi hindamist enne ravi ja akuutfaasi ravi.

Skisofreenia epidemioloogia ja kulg. Skisofreenia on suhteliselt sage haigus. Eluaegne prevalents varieerub sõltuvalt metodoloogiatest, kuid keskmine prevalents on üldpopulatsioonis ligi üks juhus 100 isiku kohta (1%). Kui kasutada kitsamaid või laiemaid diagnostilisi kriteeriume on kesmine skisofreenia esinemus 0,11-0,24 1000 isiku kohta (Jablensky jt. 1992). Keskmised esinemissagedused meeste ja naiste hulgas on ligikaudu samad, kuid keskmine iga häire ilmnemisel on 5 aastat hilisem naistel võrrelduna meestega (Häfner ja an der Heiden 2003). Enamikul juhtudest eelneb diagnostilistele kriteerimitele vastavate skisofreeniale omaste sümptomite tekkele prodromaalperiood, mida iseloomustavad varane isikliku ja sotsiaalse toimetuleku halvenemine. Prodromaalperioodi keskmine pikkus on 2 kuni 5 aastat (Beiser jt. 1993; Häfner jt. 1993). Prodroom jääb harilikult tähele panemata ning ravimata ja seetõttu kutsutakse seda peridoodi ravimata häire perioodiks, duration of untreated illness

(DUI). Prodroomile järgneb äge skisofreenia episood, mida iseloomustab iseloomulike positiivsete sümptomite nagu meelepetted, luul ja käitumishäired, ilmnemine. Enamuses arenenud maades läheb 1-2 aastat enne kui alustatakse adekvaatset ravi (Johnstone jt. 1986; Häfner jt. 1993). Perioodi, mis jääb esimeste psühhootiliste sümptomite ilmnemisest kuni ravi alustamiseni nimetatakse ravimata psühhoosi perioodiks, duration of untreated psychosis (DUP) (McGlashan ja Johanessen 1996). Uuringud on näidanud, et hilinenud juurdepääs tervishoiuteenustele ja ravile on seotud aeglasema ning vähema paranemisega (Loebel jt. 1992) ning tõstab uute ägenemiste riski järgneva 2 aasta jooksul (Johnstone jt. 1996). Ägedas faasis ilmnevad väljendunud psühhootilised sümptomid. Kui positiivsed sümptomid on möödunud, jääb teatud juhtudel püsima negatiivne sümptomaatika, mis on sarnane prodroomis ilmnenud sümptomaatikaga. Skisofreenia ilmingud ja kulg varieeruvad olulisel määral. Stabilisatsiooni-ja toetusravi faasides psühhootiliste sümptomite raskusaste väheneb. Stabilisatsioonifaas kestab ligikaudu 6 kuud ja sellele järgneb stabiilne faas. Stabiilses faasis ilmneda võivad negatiivsed sümptomid ja residuaalsed positiivsed sümptomid on suhteliselt püsivad oma raskusastmelt ja ulatuselt. Umbkaudu 20-30% haigetest ei ilmne peale esmast episoodi häirele iseloomulikke sümptome (Häfner ja an der Heiden 2003).

Tabel 1 Skisofreenia või skisofreeniataolise episoodi diagnostilised kriteeriumid ICD-10 järgi

Iseloomulik sümptomaatika: Skisofreenia diagnoosimiseks kehtib tavaliselt nõue, et kuuajalise või pikema perioodi vältel peab enamiku aja jooksul avalduma vähemalt üks väga selgelt väljendunud sümptom (nõrgemalt väljendunult kaks või rohkem) ükskõik millisest tabelis 1 toodud rühmast (a)-st (d)-ni või sümptomid vähemalt kahest rühmast (e)-st (h)-ni. Kui taolised sümptomid on esinenud lühema aja vältel kui üks kuu (sõltumata sellest, kas on ravitud või mitte), tuleb esialgu diagnoosida ägedat skisofreeniasarnast psühhootilist häiret (F23.2) ja klassifitseerida skisofreeniana alles siis, kui need sümptomid püsivad pikema aja vältel.

Kuigi spetsiifilisi sümptomeid ei ole, peetakse otstarbekaks jaotada ülalesitatud sümptomid rühmadesse, millel on eriline tähendus diagnoosi püstitamisel ja mis tihti esinevad koos:

(a) mõtete kajamine, sisendamine, äravõtmine või levimine;

(b) luulumõtted kontrollist, mõjustusest või hõivatusest, mis selgesti hõlmavad keha või jäsemete liigutusi, mõtteid, tegevusi või aistinguid; luululine tajumine;

(c) kuulmishallutsinatsioonid, mis kommenteerivad pidevalt patsiendi käitumist või vaidlevad omavahel tema üle, või mõnest kehaosast tulevate hallutsinatoorsete häälte muud vormid;

(d) muud püsivad luulumõtted, mis on patsiendi kultuurile ebakohased ja täiesti ebareaalsed, nagu religioosse või poliitilise identiteedi või üliinimliku jõu ja võimete kohta (nt. on võime kontrollida ilmastikku või olla ühenduses teiste maailmade esindajatega);

või vähemalt kaks järgnevatest sümptomitest

(e) ükskõik millise modaalsusega püsivad hallutsinatsioonid, kui nendega kaasnevad kas kiiresti mööduvad või osaliselt väljakujunenud kindla afektiivse sisuta luulumõtted või püsivad ülekaalukad mõtted, või kui nad esinevad iga päev nädalate või kuude vältel;

(f) mõttekäigu tõkestused või seosetus, mis avaldub ataktilises ja seosetus kõnes või neologismides;

(g) katatoonne käitumine, nagu rahutus, tardumine mingisse asendisse või vahajas paindlikkus, negativism, mutism, stuupor;

(h) negatiivsed sümptomid, nagu selgelt väljendunud apaatia, kõnevaegus, emotsionaalsete reaktsioonide tuimenemine või inadekvaatsus, millest sugeneb tavaliselt sotsiaalne isoleerumine ja sotsiaalse aktiivsuse alanemine. Diagnoosimisel tuleb arvestada, et need nähud võivad olla tingitud ka depressioonist või neuroleptikumide kasutamisest.

Kestvus: Üks sümptom A-D, või kaks E-H ilmnenud ühe kuu jooksul, või tunnuste I ilmnemine ühe või enama aasta vältel (lihtne skisofreenia).

DSM-IV

A. Iseloomulikud sümptomid: Kaks (või enam) järgnevatest, igaüks ilmnenud enamiku ajast ühe kuu vältel (või vähem kui on edukalt ravitud)

1. Luulud

2. Meelepetted

3. Desorganiseeritud kõne (sageli ataktilisus või inkoherents)

4. Oluliselt desorganiseeritud või katatoonne käitumine
5. Negatiivsed sümptomid nagu emotsionaalne tuimenemine, aloogia, tahteelu alanemine.

Märkus: Ainult üks kriteeriumi A sümptom on nõutud kui luul on veider või esinevad meelepetted, mis on püsivalt inimese käitumist või mõtlemist kommenteeriva sisuga, või kaks või enam „häält“ vestlemas omavahel

B. Sotsiaalne/tööalane funktsioneerimine

Enamiku aja vältel, alates häire ilmnemisest, üks või mitu peamist funktsioneerimise valdkonda nagu töö, interpersonaalsed suhted või enese eest hoolitsemine, on märgatavalt allapoole taset, mis oli enne häire algust (või kui algus oli lapseeass või noorukieas, võimetus saavutada oodatud interpersonaalset, akadeemilist või tööalast saavutust)

C. Häire sümptomid püsivad vähemalt 6 kuu jooksul. See 6 kuuline periood peab sisaldama vähemalt ühe kuu jooksul (või vähem kui on edukalt ravitud) kriteeriumile A vastavate (aktiivfaasi sümptomite) ilmnemist ja võib sisaldada prodromaalse või residuaalse sümptomaatikaga perioode. Selliste prodromaalsete või residuaalsete perioodide vältel võivad häire tunnused ilmneda ainult negatiivsete sümptomitena või kahe või enama sümptomina, mis on loetletud kriteeriumis A kuid mitte nii raskel väljendununa (imelikud veendumised, ebaharilikud tajuelamused)

Erand: Diagnoosi ei saa panna kui ilmnevad ulatuslikud depressiivsed või mania sümtomid ja kui ei ole selge, et skisofreenia sümptomid ilmnesid enne afektiivse häire teket. Häire ei ole tingitud ainete tarvitamisest tingitud mürgistusest, sõltuvusest või võõrutusest või ilmsest ajuhaigusest

D. Skisoafektiivse ja meeleoluhäire välistamine: Skisoafektiivne häire ja meeleoluhäire psühhootiliste sümptomitega on välja lülitatud sest (1) Depressioon, mania või segatüüpi episood ei ole ilmnenud sama ajal aktiivse faasi sümptomitega; või (2) kui meeleoluhäire episoodid on ilmnenud aktiivse faasi sümptomite ilmnemise ajal, nende kogu kestvus on olnud suhteliselt lühiajaline võrreldes aktiivfaasi ja residuaalperioodi kestvusega.

E. Ainete tarvitamisest tingitud/üldmeditsiinilise seisundi välja lülitamine: Häire on juhtivalt tingitud aine füsioloogilisest mõjust (näiteks ravimi või aine kuritarvitamine) või üldmeditsiinilisest põhjusest.

F. Suhe prevasiivse arenguhäirega: Kui anamneesis on autism või mõni teine pervasiivne arenguhäire, saab panna lisaks skisofreenia diagnoosi siis, kui esinevad väljendunud luul või meelepetted vähemalt ühe kuu jooksul (või vähema aja jooksul kui on edukalt ravitud).

Tabel 2 Skisofreenia alavormid

ICD-10

F 20.0 Paranoidne skisofreenia

F 20.1 Hebefreenne skisofreenia

F 20.2 Katatoonne skisofreenia

F 20.3 Diferentseerimata s skisofreenia

F 20.4 Skisofreenia järeldepression

F 20.5 Residuaalne skisofreenia

F 20.6 Lihtne skisofreenia

F 20.8 Muu skisofreenia

F 20.9 Täpsustamata skisofreenia

DSM-IV

Skisofreenia paranoidne tüüp

Skisofreenia katatoonne tüüp

Skisofreenia desorganiseeritud tüüp

Skisofreenia diferentseerimata tüüp

Skisofreenia residuaalne tüüp

Skisofreenia epidemioloogia ja kulg.

Sksofreenia on suhteliselt sagedasti esinev haigus. Elu jooksul esinemise sagedus kõigub mõneti hindamise metodoloogiliste erinevuste tõttu, kuid keskmiselt esineb seda haigust 1 juhtum 100 elaniku kohta ehk 1% kogu elanikkonnast.

Piiritledes skisofreenia diagnostilisi kriteeriume suuremal või vähemal määral, on epidemioloogilistes uuringutes leitud skisofreeniasse haigestumuseks 0,11-0,24 juhtu 1000 elaniku kohta (Jablensky jt 1992). Meeste ja naiste suhe on enam-vähem sama, kuid haigestumise keskmine vanus on naistel ligikaudu 5 aastat hilisem kui meestel.(Häfner ja Heiden 2003)

Enamus juhtudel eelneb diagnostilistele kriteeriumitele vastavale skisofreenia episoodile prodromaalperiood, mille esmasteks tunnusteks on personaalse ja sotsiaalse funktsioneeri

mise häirumine. Prodromaalperioodi kestvus on keskmiselt 2-5 aastat (Beiser jt 1993; Häfner jt 1993). Sageli seda perioodi ei märgata ega ravita ning seetõttu kutsutakse seda perioodi „ravita haiguse perioodiks” (duration of untreated illness DUI). Prodromaalperioodile järgneb äge skisofreenia, mida iseloomustavad positiivsed sümptomid nagu hallutsinatsioonid, luulumõtted ja käitumishäired. Arenenud industriaalmaades kulub adekvaatse ravi alustamiseni 1-2 aastat (Johnstone jt 1986; Häfner jt 1993) Aega esmaste psühhootiliste sümptomite ilmnemisest kuni ravi alguseni nimetatakse ravita psühhoosi perioodiks (duration of untreated psychosis DUP) (McGlashan ja Johanessen 1996) Uuringutes on täheldatud, et tervishoiusüsteemi sekkumise ja raviga alustamise viibimine seostub aeglase ja vähese paranemisega (Loebel jt1992) ning tõstab ägenemise riski järgneva 2 aasta jooksul (Johnstone jt. 1996). Ägedat faasi iseloomustab värvikas psühhoosi sümptomaatika. Peale positiivsete sümptomite taandumist jäävad püsima prodromaalperioodile sarnased negatiivsed sümptomid.

Skisofreenia kulg ja haiguspilt võivad indiviiditi suurel määral erineda. Stabiliseerumise ja paranemise faasis psühhootilised sümptomid taanduvad oluliselt. Stabiliseerumisperiood kestab ligikaudu 6 kuud ja sellele järgneb stabiilne faas. Stabiilsusfaasis esinevad negatiivsed ja residuaalsed positiivsed sümptomid on suhteliselt püsivad nii raskuselt kui ulatuselt. Teatud osal patsientidest (ligikaudu 20-30%) ei esine silmatorkavaid sümptome peale esmast episoodi (Häfner ja Heiden 2003). Järsk ägenemine võib katkestada stabiilse faasi ja nõuda täiendavat ravi või sekkumist. Pikaajalised neuropsühholoogilised hindamised on näidanud, et skisofreeniahaigetel tekib märgatav kognitiivne düsfunktsioon esimesel 4-5 haigusaastal ja kognitiivse võimekuse edasise halvenemise kohta on vähe tõendeid (Hoff jt 1999) Ligikaudu 50% tavapärast ravi saavatest skisofreenia patsientidest esineb kahe esimese aasta jooksul ägenemisi ja vajadust täiendava sekkumise järele ning viie aasta jooksul esineb ägenemisi üle 80% patsientidest (Robinson jt1999); 10-25% patsientidest ei esine edaspidi haigusnähte (Fenton jt 1987; Hegarty jt 1994). Enne ägenemistt ilmneb 4-12 nädala jooksul mitmeid hoiatavaid märke, nagu mittepsühhootilised emotsionaalsed häired ja vähesed psühhootilised sümptomid (Birchwood jt1989; Gaebel jt 1993). Mõnedel isikutel on kogu haiguse kulus esiplaanil ja püsivamad just negatiivsed sümptomid (McGlashan ja Fenton 1993; Möller jt2002)

Soodsamat haiguse kulgu ennustavad hilisem haigestumine, naissugu, abielus olek, haiguseelne seltskondlikkus, hea haiguseelne funktsioneerimine, kõrgem IQ, reaktiivne tekkemehhanism, äge algus, afektiivsete või positiivsete sümptomite prevaleerumine haigestumisel, mitte düsorganiseeritud haigustüübi või negatiivsete sümptomite esinemine, vähene eelnevate haigusepisoodide hulk, faasiline, remissioonidega haiguse kulg, skisofreenia puudumine suguvõsas, vaoshoitud emotsioonide väljendamine perekonnas. (Hegarty jt1994; Davidson ja McGlashan 1997; Bottlender jt 2000,2002,2003; Häfner ja Heiden 2003)

Skisofreeniaga kaasub sageli teisi psüühikahäireid ja kehalisi haigusi. Lisaks kõrgenenud suitsiidriskile on skisofreeniahaigete sagedasemateks surmapõhjusteks kardiovaskulaarsed haigused, respiratoorsed ja muud infektsioonid, traumad ja õnnetusjuhtumid (Brown jt 2000) Üks sagedasemaid skisofreeniaga kaasuvaid haigusi on ainete kuritarvitamine, mida esineb 15-71% skisofreeniapatsientidest (Soyka jt 1993; Kovasznay jt; Bersani jt 2002). Risk ainete kuritarvitamisele on seotud eelneva ja käesoleva sotsiaalse keskkonnaga ja haiguseelsete isiksuse omadustega( Arndt jt 1992) Kaasuvad haigused võivad raskendada skisofreenia kulgu ja komplitseerida ravi (Linszen jt 1994)

Etioloogia

Skisofreenia on polüetioloogiline haigus. Uuringutes on üritatud määratleda erinevate bioloogiliste tegurite, nagu geneetilised ja biokeemilised faktorid ning muutused aju morfoloogias, rolli skisofreenia tekkes. Vastavalt neuroarengulisele hüpoteesile, avaldub skisofreenia pre- või perinataalselt tekkinud ajukahjustuse tagajärjel, kuigi varajase ajukahjustuse patogenees pole veel täpselt selge Marenco ja Weinberger 2000) Geneetilisel komponent võib endast kujutada poolt riski skisofreenia tekkes ja pre- või perinataalne kahjustus 1-2% riskifaktoritest (Gottesman ja Bertelsen 1989)

Käesolevalt on haigusetekke eelistatuim mudel „haavatavuse-stressi-toimetuleku-mudel” (Nuechterlein ja Dawson 1984) See kontseptsioon väidab, et haavatavus põhjustab sümptomite teket kui puuduvad keskkonna stressiga toimetulekumehhanismid. Haavatavus põhineb bioloogilisel komponendil, mis on geneetiliselt määratletud ja mida mõjutavad mitmed füüsikalised, keskkondlikud ja psühholoogilised faktorid. Biokeemilised teooriad keskenduvad eelkõige „dopamiini hüpoteesile”. „Dopamiini hüpotees” eeldab, et teatud ajupiirkondades(mesolimbiline süsteem) esineb nimetatud neurotransmitteri üleproduktsioon või dopamiiniretseptorite ülitundlikkus, mis tingib ülierutuse ja positiivsete sümptomite avaldumise ning aju frontaalosas tekib hüpodopamiinergiline seisund, mis väljendub negatiivsete sümptomite tekkes (Sedvall ja Farde 1995) Selle hüpoteesi toetuseks räägib psühhootiliste sümptomite edukas ravi mesolimbilises süsteemis toimivate D2 blokaatoritega. Lisaks dopamiinile osalevad skisofreenia patofüsioloogias ka teised neurotransmitterid nagu serotoniin ja glutamaat. Atüüpiliste ehk teise põlvkonna antipsühhootikumide efekti negatiivsete sümptomite ravis seostatakse serotoniini 5-HT2a retseptorite ja teatud spetsiifiliste dopamiini alarühma retseptorite blokaadiga (Möller 2003)

Hindamine enne ravi ja ravi käigus

Skisofreenia patsientidel tuleb regulaarselt hinnata tervislikku seisundit ja sotsiaalabi vajadust ning sotsiaalse funktsioneerimise taset ja elukvaliteeti. Haigestumisel tuleb patsienti tähelepanelikult hinnata, võttes täieliku psühhiaatrilise ja üldmeditsiinilise anamneesi. Tuleb välistada kehalised haigused, mis võivad psühhoosi põhjustada, uurida kehalist, psüühilist ning neuroloogilist seisundit. Tuleb teha põhilised laboratoorsed analüüsid, sealhulgas kliiniline verepilt, vere elektrolüüdid, lipiidid ja glükoos, maksa, neerude ja kilpnäärme funktsiooni näitajad ning lisaks vajadusel HIV, hepatiidi ja süüfilise markerid. Uriinianalüüs tehakse reeglina hindamaks narkootikumide kasutamist.

Patsiendi seisundi määratlemisel psühhotroopse ravi alustamisel tuleb tähelepanu pöörata haigustele, mis võivad maskeerida skisofreeniat või kaasuda sellele, ning mille tõttu on vaja raviplaani modifitseerida. Veres on võimalik mõõta antipsühhootikumi taset, et hinnata patsiendi ravimi võtmist. Vajadusel tuleb otsustada ka teiste organismi näitajate (nagu inimese kooriongonadotropiin β taset fertiilses eas naistel) määramise vajadust. Magnetresonantstomograafia (MRT) või kompuutertomograafia (KT) ja EEG on näidustatud esmase episoodiga patsientidel või patsientidel, kel kliiniline pilt on ebaselge või kel esineb normist kõrvalekaldeid rutiinuuringutel. Patsientidel, kel esineb südamepatoloogiat, tuleb hoolikalt monitoorida EKG, kuna antipsühhootikumid võivad olla kardiotoksilised. Muutused EKG-s võivad nõuda ravimi vahetust. Neuropsühholoogilised testid ei ole üldiselt kasutatavad skisofreenia diagnoosimiseks haiguse ägedas faasis, kuid neid kasutatakse kognitiivse defitsiidi hindamiseks stabiilses faasis ja tulemused võivad mõjutada raviplaani. Spetsiifilised olukorrad (enne ja peale EKR-i) võivad nõuda neuropsühholoogilist uurimist. Erilist tähelepanu nõuavad suitsiidmõtete, -katsete, -plaanide esinemine ja käskivad kuulmishallutsinatsioonid. Eriti ettevaatlik tuleb olla kui esineb mõnigi vihje suitsiidile, kuna suitsidaalsete ideede esinemisele võib sageli järgneda ka katse. (Meltzer jt 2003) Sarnaselt tuleb tähelepanelik olla, kui on tõenäoline, et patsient võib kahjustada teisi või on mõnel muul viisil vägivaldne (Buckley jt 2003).

Ökonoomika, tervishoiusüsteem ja stigma

Skisofreenia paneb suure koormuse nii patsientidele kui nende lähedastele, halvendades elukvaliteeti ja põhjustades kroonilist kahjustust. Skisofreenia on üks kolmekümnest juhtivast puude põhjustajast maailmas. (Murray ja Lopez 1997)

4-15% skisofreenia põdejatest teevad suitsiidi ja suremus on skisofreeniahaigete hulgas ligi 50% kõrgem kui üldpopulatsioonis (Brown jt 2000) Täiskasvanud skisofreeniahaigete hoolduse kogumaksumus on kõrge: Inglismaa Riikliku tervishoiusüsteemi statsionaari patsientidele kuluvast kogumaksumusest moodustavad ligi 5-6% skisofreeniahaiged (Knapp 1997). Skisofreeniale kulub 2,5% USA aastasest tervishoiukogukulust ( Rupp ja Keith 1993). Üle 65% skisofreenia patsientidest on peale teist skisofreenia episoodi töötud, tõstes seega veelgi haiguse n.ö kaudseid kulusid. (Guest ja Cookson 1999) . Skisofreenia patsiendid kogevad stigmatisatsiooni ja üks olulisemaid eesmärke skisofreenia võrgustiku tegevusel oleks toetada programme stigma vähendamiseks (Gaebel ja Baumann 2003) Oluline on arendada edukaid ravistrateegiaid, mis sisaldavad multidimensionaalseid sekkumisi, vähendades individuaalset haiguse koormat.

WFSBP juhiste eesmärk ja ülesanded

Käesolev juhis on mõeldud kasutamiseks kliinilises praktikas skisofreenia patsientide uurimiseks, diagnoosimiseks ja raviks. Siinjuures on arvestatud kaasaegseid teadmisi skisofreenia erinevatest aspektidest ja eriti ravivalikutest. Käesoleva juhise eesmärk on parandada ravistandardeid, vähendada mitteaktsepteeritavaid variatsioone ravi osutamisel ja kvaliteedis ning toetada arste kliiniliste otsuste tegemisel. Kuigi need juhised eelistavad ravimeetodeid, mis on teaduspõhised, jääb arstile vastutus meditsiiniliste hinnangute ja ravivalikute tegemisel. Nimetatud ravijuhis on mõeldud eelkõige täiskasvanud patsientide bioloogiliseks raviks ja annab juhtnööre selles valdkonnas. Selle juhise spetsiifiline eesmärk on arendada farmakoloogiliste vahendite osa skisofreenia ravis, põgusalt on puudutatud ka spetsiifiliste psühholoogiliste sekkumiste rolli ja spetsiifilise süsteemi ülesehitust.

Käesolevad juhised on välja töötatud autorite poolt ja kooskõlastatud WFSBP Task Force on Schizophrenia, mis koosneb 37-st selle ala rahvusvahelisest eksperdist.

Kasutatud kirjandus ja andmed

Käesoleva juhise väljatöötamisel on arvesse võetud alljärgnevaid juhiseid , konsensusraporteid ja allikaid:

American Psychiatric Association. Practice guideline

for the treatment of patients with schizophrenia

(APA 1997) and American Psychiatric

Association. Practice guideline for the treatment

of patients with schizophrenia, 2nd ed. (APA

2004).

Deutsche Gesellschaft fu¨ r Psychiatrie, Psychotherapie

und Nervenheilkunde. Praxisleitlinien

Psychiatrie und Psychotherapie: Schizophrenie

(DGPPN 1998); Guidelines for Neuroleptic Relapse

Prevention in Schizophrenia (Kissling

1991).

National Institute for Clinical Excellence. Core

Interventions in the Treatment of Schizophrenia

London (NICE 2003) and National Institute for

Clinical Excellence. Guidance on the use of newer

(atypical) antipsychotic drugs for the treatment of

schizophrenia (NICE 2002).

Royal Australian and New Zealand College of

Psychiatrists. Australian and New Zealand clinical

practice guideline for the treatment of schizophrenia,

Draft only (RANZCP 2003), and Summary

Australian and New Zealand clinical practice

guideline for the treatment of schizophrenia

(McGorry et al. 2003).

Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Psychosocial

Interventions in the Management of

Schizophrenia (SIGN 1998).

Task Force of the World Psychiatric Association.

The Usefulness and Use of Second-Generation

Antipsychotic Medications /an Update (Sartorius

et al. 2002).

The Expert Consensus Guideline Series. Optimizing

Pharmacologic Treatment of Psychotic Disorders

(Kane et al. 2003).

The Mount Sinai conference on the pharmacotherapy

of schizophrenia (Marder et al. 2002).

The Texas Medication Algorithm Project

(TMAP) schizophrenia algorithms (Miller et al.

1999).

Translating research into practice: the Schizophrenia

Patient Outcomes Research Team

(PORT) treatment recommendations (Lehman

et al. 1998).

World Health Organization. WHO Guide to

Mental Health in Primary Care (WHO 2000).

The Cochrane Library, Meta-analyses on the

efficacy of different drugs and interventions used

in schizophrenia (2004 Issues).

Ülevaated, meta-analüüsid ja randomiseeritud kliinilised uuringud, mis käsitlevad skisofreenia sekkumisvõimalusi Medline andmebaasi otsingu alusel ulatuvad kuni veebr. 2004. Lisaks autorite ning WFSBP Task Force on Schizophrenia liikmete isiklikud kliinilised kogemused

Soovituste tõenduspõhised klassifikatsioonid

Kirjanduse uurimise ja andmete esiletoomise käigus leitud tõendused võeti kokku ja kategoriseeriti selleks, et esile tuua tundlikkust kallutatuse suhtes (Shelke, 1999). Päevast ravi maksumust ei võetud arvesse ravimite hinna variatiivsuse tõttu maailmas. Iga ravisoovitust hinnati ja käsitleti lähtuvalt selle efektiivsuse tõenduste tugevusest, ohutusest, talutavusest ja tasuvusest. Silmas tuleb pidada seda, et soovituse jõud sõltub selle efektiivsuse tasemest ja mitte ilmtingimata selle olulisusest. Soovituste hierarhia määratleti lähtuvalt neljast kategooriast (mis on seotud kirjeldatud tõenduste tasemega):

Tasand A. Selle soovituse puhul on olemas hea uurimustele toetuv tõestusmaterjal. Tõestus on saadud vähemalt kolmest keskmise suurusega, positiivse tulemusega, randomiseeritud kontrollgrupiga (topelt-pimeda) uurimuse alusel (RCT). Lisaks, vähemalt üks kolmest uurimusest peab olema hästi läbiviidud platseebo kontrollgrupiga uurimus.

Tasand B. Sel tasandil toetavad soovitust rahuldavad tõestusmaterjalid. Tõestus on saadud vähemalt kahest keskmise suurusega, positiivse tulemusega randomiseeritud topelt-pimedast katsest (need võivad olla kas kaks või kolm kontrollgrupiga võrdlusraviga uurimust ja üks platseebo-kontrollgrupiga uurimus) või ühest keskmise suurusega, positiivsete tulemustega, randomiseeritud topelt-pimedast uurimusest (kontrolliv võrdlev või platseebo-kontrolliga) ja vähemalt ühest prospektiivsest [ ettepoole suunatud longitudinaalne uurimus tlk.] keskmise suurusega (valimi suurus võrdne või suurem kui 50 katseisikut), avatud naturalistlik uurimus.

Tasand C. Sel tasandil on soovitusel minimaalne uurimustega tõendatud tugi. Tõestus on saadud vähemalt ühest randomiseeritud topelt pimedast uurimusest võrdleva ravimeetodiga ja ühest prospektiivsest avatud uurimusest/juhtumiseeriatest (valimiga, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut), mis on näidanud efektiivsust või vähemalt kahest prospektiivsest avatud uurimusest/juhtumiseeriast (valimi suurusega, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut), mis on näidanud efektiivsust.

Tasand D. Tõendus on saadud eksperthinnangutest (WFSBP Skisofreenia töögrupi liikmetelt) ja mida toetab vähemalt üks prospektiivne avatud uurimus/juhtumiseeria (valimi suurusega, mis on võrdne või suurem kui 10 katseisikut).

Puuduva tasemega tõendus või hea kliiniline tava (HKT). See kategooria soovitusi hõlmab ekspertide arvamusepõhiseid hinnanguid üldise raviprotseduuride ja -printsiipide kohta.

Skisofreenia ravi näidustused ja eesmärgid.

Skisofreenia on heterogeenne seisund, millel on erisugune kulg ja ravitulemus ning mis mõjutab patsientide elu erinevaid aspekte. Enamiku sellise häirega patsientide hooldamine nõuab mitmekülgseid pingutusi ja multiprofessionaalse meeskonnatöö lähenemisviisi, et vähendada haigusepisoodide sagedust, pikkust ja raskust, vähendada selle häire üldist morbiidsust ja suremust ja parandada patsientide psühhosotsiaalset funktsioneerimist, iseseisvust ja elukvaliteeti. Skisofreenia ravi nõuab patsiendi vajaduste ja eesmärkide, konfliktide ja kaitsete, toimetulekumehhanismide ja ressursside täielikku mõistmist. Seetõttu peavad kõik patsiendi raviga seotud inimesed mõistma bioloogilisi, interpersonaalseid ja kultuurilisi faktoreid, mis avaldavad mõju patsiendi paranemisele. Ravi peamisteks eesmärkideks peaksid olema patsiendi osavõtt ravi protsessist, koostöö sugulastega, tegevuse koordineerimine ja koostöö teiste raviasutustega integreeritud ravi ja mitte-professionaalidest abistajate ning eneseabisüsteemide kaasamise mõttes. Skisofreeniat põdevate patsientide abistamine juurdepääsu tagamine ravisüsteemile on veel üks oluline professionaalse tegevuse oluline eesmärk. Pärast algset patsiendi diagnoosi, kliiniliste asjaolude ja psühhosotsiaalsete aspektide hindamist tuleb koostada raviplaan ja see ellu viia. Raviplaani koostamine hõlmab raviviiside valikut, spetsiifilise ravi ja ravikonteksti määratlemist. Ravi eesmärgid ja strateegia sõltub haiguse faasist ja raskusastmest.

Akuutse faasi (mis võib kesta nädalaid kuni mitu kuud), mida iseloomustab akuutne psühhootiline episood, ravi eesmärgiks on kujundada koostöösuhe patsiendi ja tema perekonnaga, vältida kahjustamist, vähendada psühhoosi ja kaasuvate sümptoomide (näit. agiteeritus, agressiivsus, afektiivsed sümptoomid) ägedust, määratleda ja käsitleda faktoreid, mis viisid akuutse episoodi tekkimisele ja tagada kiire tagasipöördumine parimale toimimistasemele. Psühhiaater võib akuutses psühhootilises seisundis patsienti käsitleda endale ja teistele ohtlikuna. Sellisel juhul võib olla võimatu teostada adekvaatset hindamist esmase hindamise ajal. Lähtudes enamiku antipsühhootikumide suhtelisest ohutusest, võib psühhiaater alustada ravi sobiliku ravimiga isegi juhul, kui selleks on vaja tahtest olenematu medikamentoosse ravi rakendamist kohtu poolt ja teostada vajalik hindamine siis, kui see osutub võimalikuks.

Stabiliseerumise faasis (mis kestab 3-6 kuud) on ravi eesmärgiks vähendada patsiendi pinget ja teda toetada, vähendada relapsi tõenäosust ja toetada patsiendi adapteerumist oma elukeskkonnas, tagada sümptoomide edasine vähenemine ja remissiooni tugevnemine ning edendada tervenemise protsessi. Kui patsient on paranenud kindla ravirežiimiga, siis soovitatakse sedasama režiimi jätkata vähemalt 6 kuud (APA 2004). Äärmiselt oluline on hinnata jätkuvaid kõrvaltoimeid, mis võisid tekkida akuutses faasis ja kohandada farmakoteraapiat vastavalt, et vähendada ebasoodsaid kõrvaltoimeid, mis muidu võiksid viia mittesoostumisele ravimitega.

Stabiilse faasi (mis kestab kuid või aastaid) ravieesmärkideks on kindlustada remissioon või kontroll sümptoomide üle, nõnda et patsient säilitaks või parandaks oma funktsioneerimise taset ja elukvaliteeti, mis paraneb, kui sümptoome või relapse edukalt ravitakse ja tekkinud ebasoovitavate kõrvaltoimete jälgimine jätkub. Enamikule skisofreeniaga inimestele soovitatakse stabiilses faasis psühhosotsiaalseid sekkumisi kui kasulike farmakoloogilist ravi täiendavaid ravimeetodeid ravitulemuse parandamiseks. Farmakoloogilise ravi peaeesmärgiks stabiilses faasis on relapsi ennetamine ja hoida inimene piisavalt stabiilsena, et ta saaks elada nii normaalset elu kui võimalik (toetusravi ja relapsi ennetamine).

Skisofreenia akuutse faasi ravi

Akuutses faasis on spetsiifilisteks ravieesmärkideks kahjustamise vältimine, häiritud käitumise kontrollimine, sümptoomide mahasurumine, parimale toimetulekutasemele naasmise saavutamine, kujundada töösuhe patsiendi ja tema perekonnaga, formuleerida ravi lühi- ja pikaajalised plaanid ning seada sisse patsiendi kontaktid vastavate järelravi asutustega kogukonnas (APA 2004). Sõltumata pakutavast ravist, on oluline kaasata patsient koostööd soodustavasse, usalduslikku ja hoolivasse töösuhtesse võimalikult kiiresti (NICE 2002).Psühhosotsiaalsete sekkumiste eesmärgiks selles faasis on leevendada ülestimuleerivaid või stressitekitavaid suhteid, keskkonnategureid või elusündmusi toetades pinge leevendamist või vähendades erutust lihtsa, selge ja sidusa kommunikatsiooni ja ootuste kaudu, struktureeritud ja ennustatava keskkonna, madalate ootustega tegevuse suhtes ja tolerantse, vähenõudliku ja toetava suhte kaudu psühhiaatriga ja teiste ravimeeskonna liikmetega (DGNPPN 1998; APA 2004). Patsiendile tuleks anda informatsiooni haiguse iseloomu ja ravi kohta, mis on sobilik tema suutlikkusega informatsiooni omandada. Patsienti tuleb informeerida ravimite kasulikest toimetest ja kõrvalmõjudest (NICE 2002). Psühhiaater peab teadma, et ravimite ja informatsiooni aktsepteerimine on erinev ja sõltub patsiendi kognitiivsetest võimetest, patsiendi haiguse eitamise tasemest ja psühhiaatri pingutustest kaasata patsient ja tema perekond koostöövalmisse ravisuhtesse (APA 2004). Hospitaliseerimise näidustuste hulka kuulub hinnang, et on tõsine oht, et patsient võib raskelt kahjustada ennast või teisi, ei suuda enda eest hoolitseda, vajab pidevat jälgimist ning samuti üldised meditsiinilised või psühhiaatrilised probleemid, mis teevad ambulatoorse ravi ebaturvaliseks või ebaefektiivseks. Tahtest olenematu ravi on näidustatud kui patsient keeldub hospitaliseerimisest ja vastab kohalike seaduste poolt sellise ravi rakendamise kriteeriumidele. Patsientide puhul, kes ei vaja formaalset hospitaliseerimist tuleb kaaluda akuutse episoodi alternatiivseid ravimeetodeid nagu osaline hospitaliseerimine, kodune ravi, perekonna kriisiteraapia, kriisikodu ja toetav ravi kogukonnas (APA 2004).Akuutses faasis on põhirõhk farmakoterapeutilisel (ja muul somaatilisel) sekkumisel. Seetõttu tuleb alustada antipsühhootilist ravi nii varakult kui võimalik osana kõikehõlmavast ravipaketist, mis käsitleb inimese kliinilisi, emotsionaalseid ja sotsiaalseid vajadusi. Ravi eest vastutav arst ja keskne töötaja peavad pidevalt jälgima nii ravi edenemist kui ravimitaluvust. Jälgimine on eriti oluline juhul, kui inimene on vahetanud ühe antipsühhootikumi teise vastu (NICE 2002).

Antipsühhootikumid

Antipsühhootilised ravimid on moodustanud skisofreenia ravi aluse ligi 50 aastat. Oma keemilise struktuuri poolest moodustavad antipsühhootilised ravimid, mida sageli tuntakse ka neuroleptikumide nime all, heterogeense psühhoaktiivsete ravimite grupi (nagu näiteks fenotiasiinid, tioksanteenid, butürofenoonid, besamiidid, bensioksasoolid ja dibensepiinid). Neid kasutatakse akuutse faasi ravis, pikaajalises toetusravis ja skisofreenia ägenemise ennetamises.

Klassifikatsioon ja efektiivsus

Konventsionaalsed ehk esimese põlvkonna antipsühhootikumid (EPAP) klassifitseeritakse tugeva- ja nõrgatoimelisteks ravimiteks [high and low potency medication]. Esimese põlvkonna antipsühhootiliste ravimite efektiivne doos sõltub tugevasti selle dopamiiniretseptorite (eriti D2) afiinsusest ja tendentsist põhjustada ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid (Creese jt 1976). Tugevatoimelistel antipsühhootikumidel on suurem D2 retseptorite afiinsus kui nõrgatoimelistel antipsühhootikumidel ja vajalik efektiivne annus psühhootiliste sümptoomide nagu luulud ja hallutsinatsioonid, on märksa väiksem kui nõrgatoimelistel antipsühhootikumidel. Sellist annusesuhet saab määratleda annuse ekvivalendi kaudu (näit. 100 mg nõrgaatoimelisel antipsühhootikumil kloorpromasiinil on sama toime kui 2 mg tugevatoimelisel antipsühhootikumil haloperidoolil). Annuse ekvivalent ei võrdu taluvuse ekvivalendiga ja seda peab käsitlema üldise mõistena ning see ei saa olla aluseks täpsele kliinilise juhisele. Tugevatoimeliste ainete kõrvaltoimeid, näit. ekstrapüramidaalsümptoomidega, on kergem toime tulla kui sedatsiooni ja ortostaatilist hüpertensiooniga, mis seostub nõrgatoimeliste ainetega. Seetõttu on sageli raske leida nõrgatoimeliste ravimite sobivat annust piisava antipsühhootilise efekti saavutamiseks.

Klosapiini, kui efektiivse antipsühhootilise toimeaine avastamisega, mis ei põhjusta katalepsiat ja apomorfiini antagonismi, tekkis uus, ’atüüpiliste’ antipsühhootikumide klass. Seetõttu, et erinevad antipsühhootikumid paigutuvad teljele, mis ulatub tüüpilisest atüüpiliseni, leiti olevat sobilikum kasutada mõistet teise põlvkonna antipsühhootikumid (TPA – SGA ingl. k-s) või uue põlvkonna antipsühhootikumid (UPA – NGA ingl. k-s) kirjeldamaks toimeaineid, mis põhjustavad terapeutilistes raviannustes vähem ekstrapüramidaalsümptoome (EPS) kui konventsionaalsed antipsühhootikumid (Fleischhacker 2002).

Esimese põlvkonna antipsühhootikumid

EPAP efektiivsuse uuringud psühhootiliste sümptoomide vähendamisel akuutse skisofreenia puhul viidi läbi valdavalt 1960-tel ja 1970-tel aastatel võrreldes üht või mitut antipsühhootilist toimeainet kas siis platseebo või sedatiivse toimeainega. Peaaegu kõik uurimused tõestasid, et antipsühhootiline ravim on skisofreenia ravis efektiivne (NIH Psychopharmacological Service Center Collaborative Study Group 1964). Enam kui 100 uurimuse ülevaade kinnitas, et valdav osa topelt-pime uuringuid leidis EPA efektiivsuse olevat suurema kui platseebo ja, v.a. mepasiin [mepazine] ja promasiin [promazine], et kõik toimeained olid võrdselt efektiivsed, kuigi erinevate ravimite nii kasutatud annused, mõjusus ja kõrvaltoimed olid erinevad (Davis jt 1989). EPA paremus platseeboga võrreldes leidis kinnitust ka teistes ülevaadetes randomiseeritud topelt-pime uurimustest (Baldessarini jt 1990; Kane ja Marder 1993; Dixon jt 1995). Cochrane’i ja NICE ülevaated, kaasaarvatud kõrgekvaliteetsed RCT-d on leidnud, et mõned EPA-d, näiteks kloorpromasiin (Thornley jt 2004), flupentiksool (Centre for Outcomes Research and Effectiveness, Systematic Review Flupenthixol 2002), flufenasiin (Centre for Outcomes Research and Effectiveness, Systematic Review FFluphenazine 2002), perasiin (Leucht ja Hartung 2004b), perfenasiin (Centre for Outcomes Research and Effectiveness, Systematic Review Perphenazine 2002), pimosiid [pimozide] (Sultana ja McMonagle 2004), sulpiriid (Soares jt 2004) tioridasiin (Sultana jt 2004) trifluoperasiin (Marques 2004) ja tsüklopentiksolatsetaat [zucklopenthixolacetate], kuid mitte kõik EPA-d, näiteks benperidool [benperidol] (Leucht ja Hartung 2004a), on samaväärsed teiste konventsionaalsete antipsühhootikumidega ja efektiivsemad kui platseebo, näit kloorpromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin, ja veidi paremad kui pimosiid ja sulpiriid. Edasi kinnitati (selles ülevaates fenotiasiini kohta) EPA efektiivsust psühhootiliste sümptoomide vähendamises pika-ajalises ravis ja relapside vähendamises võrreldes platseeboga (Davis 1975).

Tugevatoimelised esimese põlvkonna antipsühhootikumid on seotud kõrgenenud riskiga ekstrapüramidaalsetele kõrvaltoimetele, keskmise riskiga sedatsioonile, madala riskiga ortostaatilisele hüpertooniale ja tahhüokardiale ja madala riskiga antiadrenergilistele toimetele.

Kliiniliste toimete efektiivsusest uurimuste ülevaade haloperidooli kui tugevatoimelise EPA esindaja kohta kinnitab selle efektiivsust nii lühikese kui pikema-ajalises perspektiivis võrreldes platseeboga, kuid ka kõrgenenud kalduvust põhjustada liigutuste häirumist (Joy jt 2004) (Tasand A).

Nõrgatoimelised esimese põlvkonna antipsühhootikumid seostuvad madalama riskiga ekstrapüramidaalsetele mõjudele, kõrgema riskiga sedatsioonile, kõrgema riskiga ortostaatilisele hüpertensioonile ja tahhüokardiale ja kõrgema riskiga antikoliinergilisele ja antiadrenergilisele toimele. Eriti sedatsiooni ja ortostaatilise hüpertensiooni tõttu tuleb annust tõsta astmeliselt. Ülevaade kloorpromasiini kui nõrgatoimelise EPA efektiivsusest kinnitab seisukohta, et paranemine kloorpromasiiniga on efektiivne pidevates tulemuse hindamise parameetrites, kuid selle kasutamisel ilmneb rohkem kõrvaltoimeid nagu sedatsioon (Thornley jt 2004) (Tasand A).

Teise põlvkonna antipsühhootikumid

Kuigi EPA efektiivsus positiivsete sümptoomide vähendamisel oli muljetavaldav, jäi siiski küsimus negatiivsete sümptoomide ja kognitiivse düsfunktsiooni mõjutamisest, elukvaliteedi halvenemisest ja funktsionaalsest häirumisest lahendamata. EPA põhilised ülalloetletud puudused tulenesid sellest, et need põhjustasid paljudel patsientidel tõsiseid kõrvaltoimeid, eriti aga ekstrapüramidaalnähte (EPS) ja subjektiivset düsfooriat., mille tulemuseks oli alanenud taluvus ja ravisoostumus. Need tõsiasjad põhjustasid teise põlvkonna antipsühhootikumide (TPA) väljatöötamist, mille suurim eelis on madalam kalduvus tekitada EPSi, eriti aga hilisdüskineesi. Lisaks näitasid TPAd suuremat efektiivsust negatiivsete sümptoomide, kognitiivsete häirete ja depressiivsete sümptoomide ravimisel, ehk siis kliinilist profiili, mida sageli kirjeldatakse kliinilise efektiivsuse laiemaks spektriks (Möller 2000a,b). TPAd toovad kaasa ka mõnesid riske nagu glükoosi ning lipiidide metabolismi häireid ja kaalutõusu, mis oli tuntud juba mõnede konventsionaalsete antipsühhootikumide puhul, kuid mis on isegi enam esindatud mõnede TPAde juures. Käesolevate ravijuhiste väljatöötamise ajal on enamikes Euroopa riikides või Austraalia ja USA turgudel kättesaadavad järgmised teise põlvkonna antipsühhootikumid: amisulpiriid, aripiprasool, klosapiin, olansapiin, kvetiapiin, risperidoon, tsiprasidoon ja tsotepiin [zotepin]. Nende TPAde kättesaadavad manustamisvormid on erinevad. Kõiki neid ravimeid saab manustada oraalselt tablettidena. Amisulpiriid ja risperidoon on saadaval oraalseks kasutamiseks mõeldud lahusena, olansapiin ja risperidoon kiireltlahustuvate tablettidena, olansapiin ja tsiprasidoon kiiretoimeliste intramuskulaarsete preparaatidena ja risperidoon pikatoimelise süstitava preparaadina.

Metaanalüüs TPA efektiivsuse kohta võrreldes platseeboga, mis hindas kolme RCT-d risperidooni, kaks RCT-d olansapiini ja neli RCT-d kvetiapiini kohta, arvutas efekti suuruse kategoriaalse vastuse efektiks umbes 0.67 ning enam kui 0,82 kontinuaalse mõõtmise puhul TPAde kasuks ja järeldas, et TPAdel on terapeutilises annuses võrreldes platseeboga olemas statistiline eelis (Woods jt 2001). Platseebo vastuse sagedus, mis varieerus 8 kuni 58% kõikides uurimustes, seletub vastuse määratlusega erinevates uurimustes. Lisaks järeldas ülevaade tsiprasidooni, mis tehtud analüüsi ajal veel müügil ei olnud, paremust võrreldes platseeboga sarnaselt teiste nimetatud TPAdega.

EPA ja TPA efektiivsuse võrdlus

Senini käib vastuoluline vaidlus selle üle, kas TPAd kui grupp on EPAst ravitulemuste ja efektiivsuse poolest skisofreenia raviks parem. Hiljutised meta-analüüsid teatasid olulistest faktidest randomiseeritud kontrollgrupiga uurimustes (Sartorius jt 2002). Süstemaatilises ülevaates ja randomiseeritud kontrollgrupiga uuringute meta-regressioonanalüüsis leiti oluline heterogeensus uurimuste tulemustes, kus võrreldi TPAd EPAga, mis oli seletatav EPA kasutatud annusega. Kui annus oli umbes 12 mg päevas haloperidooli (või ekvivalenti), ei olnud atüüpilised antipsühhootikumid paremad ei ravitulemuste ega taluvuse poolest, kuid põhjustasid vähem ekstrapüramidaalkõrvaltoimeid (Geddes jt 2000). Randomiseeritud efektiivsuse uuringute meta-analüüs, kus võrreldi TPAsid ja EPAsid ja võrreldi omavahel erinevaid TPAsid oli klosapiini, amisulpiriidi, risperidooni ja olansapiini efektiivsuse määr suurem kui EPAdel ja zotepiin efekt marginaalselt suurem, samal ajal kui teised TPAd ei näidanud mingit selget paremust (Davis jt 2003).Ravi efektiivsuses ei leitud vahet ka amisulpiriidi, risperidooni ja olansapiini vahel, kui neid omavahel otse võrreldi. Ei leitud ka tõendust, et haloperidooli annus (või kõik võrreldud EPAd konverteerituna haloperidooli koefitsiendile) oleks tulemusi mõjutanud. Uurimuste ülevaates, mis hindas olansapiini, risperidooni, kvetiapiini ja sertindooli tulemuslikkust ja taluvust leiti, et nad on paremad kui platseebo (Leucht jt 1999). Kvetiepiin ja sertindool leiti olevat võrreldavad haloperidooliga, kusjuures olansapiin ja risperidoon olid veidi parema efektiivusesga skisofreenia kogu sümptoomaatika ravis. Lisaks leiti, et olansapiin ja risperidoon on veidi paremad ka negatiivse sümpomaatika ravis. Kõikide TPAde puhul täheldati madalama sagedusega EPSi kui haloperidoolil, mida mõõdeti parkinsonismivastaste ravimite kasutamisega. Meta-analüüsis, kus võrreldi kõiki randomiseeritud kontrollgrupiga uurimusi, milles TPAsid võrreldi nõrgatoimeliste (kloorpromasiiniga võrdsete või nõrgemate) EPAdega, oli TPAd keskmiselt efektiivsemad kui nõrgatoimelised antipsühhootikumid, suures osas vaatamata ka võrdlustoimeaine annustele (Leucht jt 2003). Veelgi enam, pandi tähele, et nõrgatoimeliste EPAde puhul madalamates annustes kui 600 mg päevas kloorpromasiini ekvivalendis ei tarvitse põhjustada rohkem EPSi kui TPAd. Eelistama peaks antipsühhootikumide monoteraapiat minimaalses efektiivses annuses. Iga patsiendi jaoks peaks leidma optimaalse annuse tuginedes kliinilisele otsusele. Annustamine raviks akuutses faasis tavalisemate antipsühhootikumide jaoks on esitatud tabelis III.

Tabel III. Suukaudsete antipsühhootikumide soovitatavad annused akuutses faasis

Antipsühhootikum	Algannus	Annustamise intervall	Tavaannus esmane epsiood	Tavaannus korduv episood	Maksimum-annus
TPAd
Amisulpriid	200	1-2	100-300	400-800	1200
Aripiprasool	(10)-15	1	(15)-30	15-(30)	30
Klosapiin	25	2-4	100-250	200-450	900
Olansapiin	5-10	1	5-15	6-20	30
Kvetiapiin	50	2	300-600	400-800	1800
Risperidoon	2	1-2	1-4	3-6(10)	16
Tsiprasidoon	40	2	40-80	80-160	160
Sertindool	4	1	12-16	12-20(24)	24
Zotepiin	25-50	2-4	50-150	100-250	450
EPA
Kloorpromasiin	50-150	2-4	300-500	300-1000	1000
Flufenasiin	0,4-10	2-3	2,4-10	10-20	20-40
Flupentiksool	2-10	1-3	2-10	10-20	60
Haloperidool	1-10	1-2	1-4	3-15	100
Perasiin	50-150	1-2	100-300	200-600	1000
Perfenasiin	4-24	1-3	6-36	12-42	56
Pimosiid	1-4	2	1-4	2-12	16
Tsuklopentiksool	2-50	1-3	2-10	25-50	75

Maksimumannused on riigiti erinevad, paljude TPA-de maksimumannused siintoodust kõrgemad

Klosapiini esmase episoodi puhul tavaliselt ei kasutata.

Farmakokineetika ja farmakogeneetika

Esimese põlvkonna antipsühhootikume (EPA) on võimalik manustada suu kaudu, veenisiseselt, lühitoimelise lihasesisese süstevormina ning pikatoimelise süstevormina. Lühitoimeliste lihasesiseste süstevormidega saavutatakse plasma tippkontsentratsioon 30 kuni 60 minuti jooksul peale manustamist, suukaudsete ravimvormidega saabub see 2 kuni 3 tunniga (Dahl 1990). Seega võib esimese põlvkonna antipsühhootikumidega kiirema rahustava toime saavutada parenteraalse manustamise korral. See rahustav toime agiteerituse korral on aga erinev antipsühhootilisest toimest, mis võib avalduda alles päevade või nädalatega. Suukaudsed lahused on tavaliselt paremini ja kiiremini imenduvad kui tablettvormid ning sageli plasmakontsentratsiooni saavutamise ajas ligilähedased lihasesisestele süstetele. Fenotiasiinid on tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 tugevad inhibiitorid ja võivad seetõttu häirida seda isoensüümi kasutavate substraatide eliminatsiooni. Tsuklopentiksool metaboliseeritakse CYP2D6 ning haloperidool CYP2D6, CYP 1A4 ja CYP3A4 poolt (Spina jt 2003).

Teise põlvkonna antipsühhootikumid (TPA) on farmakokineetika poolest sarnased esimese põlvkonna omadele. TPA-d imenduvad kiiresti ja täielikult peale suukaudset manustamist, kuid enamasti läbivad seejärel ulatusliku esmase metaboliseerimise maksas(Burns 2001). Aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini on ühest kümne tunnini. Atüüpilised antipsühhootikumid on kõrgelt lipofiilsed ja hea valkudega seonduvusega ning vastavalt akumuleeruvad ajukoes ja teistes kudedes. Maks metaboliseerib TPA-sid intensiivselt peamiselt tsütokroom P450 isoensüümide kaudu. TPA-d on in vitro terapeutilistes kontsentratsioonides ainult nõrgad CYP isoensüümide inhibeerijad, seetõttu pole ka oodata nende poolt mõju koosmanustatavate ravimite eliminatsioonile (Spina jt 2003). Tänu biotransformatsiooni ja aktiivsete metaboliitide tekke suurtele indiviididevahelistele variatsioonidele on sageli korrelatsioon annuse, seerumi kontsentratsiooni ning kliinilise efektiivsuse vahel väike (Burns 2001).

EPA ja TPA-dega ravitud patsientidel võib esineda mitmeid ravimite koostoimest põhjustatud kliiniliselt olulisi nähte (APA 2004). Tsütokroom P450 ensüüme inhibeeriva toimega ravimite (so heterotsüklilised antidepressandid, mõned beetablokaatorid, tsimetidiin, kofeiin, erütromütsiin, fluvoksamiin, fluoksetiin paroksetiin, sertraliin) koosmanustamine võib põhjustada olulist plasmakontsentratsiooni tõusu ja suurendada selliseid kõrvaltoimeid nagu sedatsioon, hüpotensioon ning EPS; CYP ensüüme indutseerivate ravimite (so fenütoiin, nikotiin, rifampitsiin) koosmanustamine võib oluliselt vähendada antispühhootikumi kontsentratsiooni. Barbituraadid ja karbamasepiin vähendavad CYP450 kaudu antipsühhootikumide plasmakontsentratsiooni ja seega ka antipsühhootilist toimet. Suitsetamine võib eriti mõjutada klosapiini taset. Tabelis IV on toodud mõnede teise põlvkonna antipsühhootikumide farmakokineetilised näitajad (Prior ja Baker 2003; Raggi jt 2004).

Tabel IV Mõnede antipsühhootikumide farmakokineetika

Aine	max plasmakontsentratsioon tundides	eliminatsiooni pool-väärtusaeg tundides	CYP ensüümid*
EPA
Kloorpromasiin	2-4	30	1A2, 2D6, 3A4
Haloperidool	3-6	14-20	2D61A2, 2D6, 3A4, 3A4
TPA
Amisulpiriid	1-3	12-20	?
Aripiprasool	3-5	75-146(94)	2D6, 3A4
Klosapiin	1,5-3,6	16-23	1A2, 3A4 (2C19, 2D6)
Olansapiin	5-8	21-54	1A2 (2C19, 2D6)
Kvetiapiin	1,0-1,8	6,8	3A4
Risperidoon	0,8-1,4	3,6	2D6 (3A4)
Tsiprasidoon	3,8-5,2	3,2-10	3A4 (1A2, 2D6)

*Sulgudes sekundaarselt mõjustatavad ensüümid (modifitseeritud Burnsi järgi, 2001)

Farmakogeneetilised aspektid seonduvad peamiselt ravimite metabolismi variatsioonidega tingituna tsütokroom P450 erinevatest genotüüpidest. Näiteks CYP 2D6 aktiivsus võib populatsioonis erineda kuni tuhandekordselt tänu 70-le või rohkemale geenivariandile, mis tagavad kas alanenud, normaalse või kõrgenenud ensüümi aktiivsuse (Albersja Ozdemir 2004). Kaukaaslastest 5-8% ning afroameeriklastest ja asiaatidest 1-5% on nn. halvad metaboliseerijad, sest neil on CYP2D6 aktiivsus väga madal või puudub üldse (APA 2004).

Seetõttu võib neil isikutel CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite (nt risperidoon) kasutamise korral ravimi kontsentratsioon veres tõusta ja need ravimid võivad põhjustada isegi terapeutilistes annustes olulisi kõrvaltoimeid. Vastupidiselt eelnevatele on olemas ka nn ülekiired metaboliseerijad (tänu CYP 2D6 geeni mitmele kordusele), kellel kiire metabolismi tõttu on vajalikku plasmakontsentratsiooni raske saavutada ja kes seetõttu loetakse ravimresistentseks või ravisoovitusi mittejärgivateks (Albers jaOzdemir 2004).

Kõrvaltoimed

Erinevate kõrvaltoimete tekke risk antispühhootilise ravi korral on sageli prognoositav sõltuvalt erinevate ainete toimest erinevatesse retseptorsüsteemidesse. Osad kõrvaltoimetest on põhjustatud aine toimest kesknärvisüsteemis paiknevatesse retseptoritesse (näiteks EPS, sedatsioon, hüperprolaktineemia) või retseptoritesse väljaspool kesknärvisüsteemi (näiteks kõhukinnisus, hüpotensioon); osade kõrvaltoimete puhul pole aga patofüsioloogia teada (näiteks kaalutõus, hüperglükeemia). Nii EPA kui TPA puhul esinevad neuroloogilised kõrvaltoimed (ägedad või kroonilised ekstrapüramidaalsümptomid, maliigne e.pahaloomuline neuroleptiline sündroom), sedatsioon, kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed ( hüpotensioon, tahhükardia ja ülejuhtehäired) antikoliinergilised ja antiadrenergilised toimed, kaalutõus, glükoosi ja lipiidide ainevahetuse häired ning seksuaalelu häired ravimi klassi- ja toimeaine põhise intensiivsuse ja sagedusega (sageli ka annusest sõltuvalt). Tabel V annab ülevaate mõnede levinumate kõrvaltoimete esinemissagedusest ning tabel VI annab soovitused teatud somaatiliste näitajate jälgimiseks.

Tabel V. Valik kõrvaltoimeid sagedamini kasutatavate antipsühhootikumide korral

Kõrval- toime	Haloperi- dool	Amisulp- riid	Klospiin	Olansa- piin	Risperi- doon	Kvetia-piin	Tsiprasi-doon	Aripipra-sool
Akatiisia/parkinso-nism	+++	0-+	+	0-+	0-++	0-+	0-+	+
Hilisdüs-kinees TD	+++	(+)	0	(+)	(+)	?	?	?
Krambid	+	0	++	0	0	0	0	(+)
QT pike-nemine	+	(+)	(+)	(+)	(+)	(+)	+	0?
Glükoosi a/v häired	(+)	(+)	+++	+++	++	++	0	0
Lipiidide a/v häired	(+)	(+)	+++	+++	++	++	0	0
Kõhu- kinnisus	+	++	+++	++	++	+	0	0
Hüpo- tensioon	++	0	(+)	(+)	++	++	+	+
Agranulotsütoos	0	0	+	0	0	0	0	0
Kaalu-tõus*	+	+	+++	+++	++	++	0-+	+
Hüperprolakti neemia	+++	+++	0	(+)	++	(+)	(+)	0
Galakto- rröa	++	++	0	0	++	0	0	0
Düs/ame norröe	++	++	0	0	++	(+)	0	0
Sedat sioon	+++	0-(+)	+++	+-++	+	++	0-(+)	0
Pahaloo-muline NS	(+)	?	(+)	(+)	(+)	(+)	?	(+)

Tabelis toodud andmed pärit tootjafirmadelt, FDA-lt ning teistest juhistest (APA 2004)

0 – pole riski, (+) –juhuslik, ei pruugi erineda platseebost; + - kerge, vähem kui 1%; ++ - mõnikord, alla 10%; +++ - sageli, üle 10%; ? – pole andmeid, et seisukohta võtta

*Kaalutõus 6-10 nädala jooksul: + väike (0-1.5 kg); ++ keskmine (1.5-3 kg); +++ suur (üle 3 kg)

Tabel VI Soovitatav kehaliste näitajate jälgimine TPA ravi korral*

	Ravi alustamisel	4.nädalal	8.nädalal	12.nädalal	Kvartaaliselt	Korra aastas
Personaalne/pereanam nees	X					X
Kehakaal KMI	X	X	X	X	X	X
Vöö ümbermõõt	X					X
Vererõhk	X	X		X		X
Veresuhkur	X			X		X
Lipiidide profiil	X			X		X
Verepilt	X	X		X		X
EKG	X

KMI – kehamassi indeks

*Vastavalt kliinilisele leiule võib olla näidustatud mõne näitaja sagedasem jälgimine

Peamiselt ADA ja APA soovitused, Diabetes Care 2004; 27:596-601

Neuroloogilised kõrvaltoimed

Ekstrapüramidaalsed kõrvaltoimed. Ekstrapüramidaalsed kõrvaltoimed võib jagada ägedateks ja kroonilisteks. Ägedad ekstrapüramidaalsümptomid on sellised, mis tekivad antipsühhootilise ravi alustamise esimestel päevadel kuni esimestel nädalatel, nad on annusest sõltuvad ning taanduvad ravimi annuse vähendamisel või ravimi lõpetamisel (Koetz ja Klawans 1981). Äge düstoonia esineb tavaliselt tugevatoimeliste esimese põlvkonna ravimite kasutamisel ning peamiselt nooremaealistel ja meespatsientidel, aga seda on ka kirjeldatud teise põlvkonna ravimite, näiteks risperidooni puhul (Rupniak jt 1986, Leucht jt 1999). Antipsühhootikumidest põhjustatud parkinsonism arvatakse esinevat ligi 10-80% patsientidest, kes saavad ravi esimese põlvkonna tugevatoimeliste antipsühhootikumidega (Bollini jt 1994). Akatiisia esineb ligi 20-25% esimese põlvkonna ravimite saajatel (Braude jt 1983, Grebb 1995). Hilisdüskinees võib püsima jääda ka peale ravi lõpetamist ja esineb 4-8% konventsionaalsete antipsühhootikumidega ravitutel (Glazer 2000). Peale neli aastat kestnud ravi esimese põlvkonna tugevatoimeliste antipsühhootikumidega on ligi 20% ravi saanutest hilisdüskinees, vanemaealistel võib see näitaja olla kuni 50% (Fenton 2000, Jeste 2000, Glazer 2000). Riskifaktoriteks on vanus, naissugu, ravimitest põhjustatud parkinsonistlike sümptomite esinemine, diabeet, afektiivsed häired ning antipsühhootikumi kõrge annus ja antipsühhootilise ravi kestus (Morgenstern 1993). Teise põlvkonna antipsühhootikumid põhjustavad terapeutilises annuses vähem ekstrapüramidaalseid sümptomeid, samuti on märgatavalt väiksem hilisdüskineesi oht võrreldes esimese põlvkonna ravimitega (Leucht jt 1999, Correll jt 2004). Uuringud on näidanud, et tõenäoliselt klosapiini ja kvetiapiini põhjustatud ekstrapüramidaalsümptomid ei ole annusest sõltuvad (Buchanan jt 1995, Cheer ja Wagstaff 2004).

Pahaloomuline neuroleptiline sündroom. Pahaloomulist neuroleptilist sündroomi iseloomustab düstoonia, rigiidsuse, palaviku, autonoomse ebastabiilsuse, deliiriumi ja müoglobinuuria teke ning kõrgenenud kreatiniinkinaasi, leukotsütoosi ja maksaensüümide esinemine. Sündroomi esinemissagedus on ebaselge, tõenäoliselt esineb see vähem kui 1% esimese põlvkonna antipsühhootikumidega ravitutest (Caroff jt 2000). Riskifaktorid maliigse neuroleptilise seisundi tekkeks on äge rahutusseisund, noor iga, meessugu, varemesinev neuroloogiline häire, kehaline haigus, dehüdratatsiooniseisund, kiire antipsühhootikumi annuse tõstmine, tugevatoimeliste antipsühhootikumide kasutamine ning intramuskulaarsete ravimvormide kasutamine (Pelonero jt 1998).

Epilepitlised krambihood. Epileptilised krambihood esinevad keskmiselt 0.5-0.9% -l antipsühhootilist ravi saavatest patsientidest (Devinsky jt 1991), kusjuures klosapiin on seotud kõrgeima esinemissageduse (ca 3%) ja kumulatiivse riskiga (ca 10%) peale 4 aastast ravi (Devinsky jt 1991, Buchanan jt 1995). Klosapiini puhul on riskifaktoriteks nii esmane doos kui ka esmase doosi tõstmine (Devinsky jt. 1991). Ka zotepiiniga on kirjeldatud annusest sõltuvat (7-17%) epileptiliste hoogude esinemist (Hori jt 1992).

Kognitiivsed kõrvaltoimed. Ehkki antipsühhootikumid võivad parandada skisofreeniahaigete kognitiivset funktsiooni, võivad mäluprobleemid ja kognitiivsed häired olla ka antipsühhootilise ravi kõrvaltoimeteks tingituna nii antispühhootikumide antikoliinergilisest toimest kui ka antikoliinergilise toimega korrektorite kasutamisest. Ravimitest põhjustatud kognitiivsed häired esinevad sagedamini esimese põlvkonna antipsühhootikumide kasutamise korral (Buchanan jt 1994, Keefe jt 1999, Meltzer ja McGurk 1999, Purdon jt 2000, Harvey ja Keefe 2001, Bilder jt 2002, Velligan jt 2002).

Sedatsioon. Sedatsioon on esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja ka mitme teise põlvkonna antipsühhootikumi sagedane kõrvaltoime, mis võib olla tingitud nende ravimite antagonistlikust toimest histamiinergilistesse, adrenergilistesse ja dopamiinergilistesse retseptoritesse (Kinon ja Lieberman 1996). Sedatsioon esineb sagedamini nõrgatoimeliste esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja klosapiini kasutamisel. Sedatsioon on enim väljendunud ravi algfaasis, kuna enamusel patsientidest kujuneb teatav tolerants sedatiivse toime suhtes ravimi pikemaajalise kasutamise korral.

Ülekaal ja kaalutõus

Skisofreeniat põdevate isikute seas on ülekaalulisus levinum kui üldpopulatsioonis (Marder jt 2004). Kombineerituna teiste riskifaktoritega nagu suitsetamine, vähene füüsiline aktiivsus, diabeet ja hüperlipideemia, suureneb veelgi kardiovaskulaarsete haiguste ja suremuse risk. Lisaks eelnevale soodustavad mõned elustiili faktorid nagu ühekülgne toiduvalik, tegevusetus, samuti ravi nii EPAP-dega kui TPAP-dega veelgi kaalu tõusu (Marder jt 2004). Kaalutõusul antipsühhootilise ravi käigus on mitmeid põhjuseid. Meta-analüüsid näitavad, et atüüpilistest antipsühhootikumidest on kaalutõus enim väljendunud ravi puhul klosapiini- ja olansapiiniga, madalam risperidooniga, kuid ravi ziprasidooniga kaalu praktiliselt ei mõjuta (Allison jt 1999). Kaalutõusule ravi kõrvaltoimena tuleb pöörata tähelepanu, kuna see mõjutab ravisoostumust, soodustab kaasuvate kehaliste haiguste kujunemist, tõstab surevust, mõjutab stigmade teket ja elukvaliteeti (Allison jt 2003). Klinitsistid peaksid juhtima patsientide ja nende hooldajate tähelepanu ülekaalulisusega seotud terviseriskidele ja õhutama patsiente kaalu mõõtma. Kehamassiindeksit (KMI) ja vööümbermõõtu on käepärane kasutada riskiindikaatoritena (Marder jt 2004).

Metaboolsed kõrvaltoimed

Diabeet. On tõestatud, et skisofreenia iseenesest on riskifaktor glükoositolerantsi häire tekkes ning seeläbi suurendab II tüübi diabeedi tekke riski olenemata asjaolust, kas patsiendid saavad antipsühhootilist ravi või mitte (Bushe ja Holt 2004; Ryan jt 2003). Seoseid skisofreenia ja diabeedi vahel on tõenäoliselt mitmeid, milles on osa nii geneetilistel- kui keskkondlikel teguritel. Lisaks endokriinsetele stressisüsteemidele, nagu sümpato-adrenaal-medullaarsüsteem ja hüpotalaamilis-pituitaar-adrenaaltelg, on diabeedi tekkega seotud ka sellised elustiili faktorid nagu ühekülgne toit, ülekaalulisus ja vähene kehaline aktiivsus (Dinan 2004; Marder jt 2004). Farmako-epidemioloogilised uuringud on kinnitanud diabeedi suuremat esinemissagedust atüüpilisi antipsühhootikume kasutavate patsientide hulgas, võrreldes antipsühhootikume mittekasutavate või konventsionaalseid antipsühhootikume kasutavate patsientidega (Haddad 2004). Uuringute tulemused, millega on püütud selgitada, et erinevate atüüpiliste neuroleptikumide seotus diabeeti haigestumisega on erinev, pole osutunud veenvateks (Koro jt 2002; Wirshing jt 2002; Bushe ja Leonard 2004; Haddad 2004). Sellegipoolest peeti klosapiini ja olansapiini sagedamini diabeedi tekkega seotud olevateks (Marder jt 2004). Seega tühjakõhu veresuhkru mõõtmine uuringu algul tuleks läbi viia kõigil patsientidel enne ravi alustamist uue antipsühhootilise ravimiga, alternatiiviks on glükolüseeritud hemoglobiin (HbA1c) määramine (Marder jt 2004). Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada diabeedi sümptomitest ja patsiente tuleb nende esinemise osas regulaarsete ajavahemike järel monitoorida (GCP).

Hüperlipideemia. Farmakoepidemioloogiliste uuringute retrospektiivsed kokkuvõtted näitasid, et teatud atüüpilisi antipsühhootikume (olansapiin ja klosapiin) saanud patsientide lipiidide (triglütseriidid) tase oli oluliselt kõrgenenud võrreldes nende patsientidega, kellele manustati teisi antipsühhootilisi ravimeid (näit. haloperidool, kvetiapiin, risperidoon) (Koro jt 20002b; Wirshing jt 2002). Sarnaselt diabeedile on hüperlipideemial mitmeid tekkepõhjuseid ja see on seotud nii ülekaalulisuse kui elustiili faktoritega nagu ühekülgne dieet ja vähene füüsiline aktiivsus. Kõrgenenud triglütseriidide- ja kolesterooli tasemed on seotud koronaartõvega, sealhulgas südame isheemiatõve- ja müokardi infarktiga. Seega tuleb mõõta nii üldkolesterooli, kui madala tihedusega lipoproteiini (LDL)- ja kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL), samuti triglütseriidide taset (Marder jt 2004). Juhul kui LDL tase on kõrgem kui 2.0 mmol/L tuleb patsient suunata sisearsti vastuvõtule otsustamiseks, kas on vajalik ravi alustamine kolesterooli langetavate ravimitega.

Hüperprolaktineemia ja seksuaalne düsfunktsioon

Antipsühhootikumid, eriti EPAP-d, amisulpiriid ja risperidoon võivad põhjustada hüperprolaktineemiat, blokeerides dopamiin D2 retseptoreid (Mota jt 2003; Marder jt 2004). Hüperprolaktineemia võib naistel põhjustada galaktorröad, menstruatsioonitsükli häireid, reproduktsioonihäireid ning häireid seksuaalsuses; meestel aga nii galaktorröad kui günekomastiat (Dickson ja Glazer 1999). Plasma prolaktiini kontsentratsioon võib püsida kõrgenenuna kuni 2 nädala vältel peale suukaudse ravi lõpetamist konventsionaalsete neuroleptikumidega ja kuni 6 kuu vältel peale depooravi lõpetamist (Cutler 2003). Uuringud TPAP-dega (eranditeks amisulpiriid ja risperidoon) näitasid, et prolaktiini taseme tõus oli mööduv ja normaliseerus mõne päeva jooksul (Marder jt 2004). Ka dopamiinergilised-, adrenergilised-, koliinergilised- ja serotoniinergilised mehhanismid võivad põhjustada häireid seksuaalsuses, kuid sealjuures on keeruline vahet teha neist põhjustatud ja haigusega seotud seksuaalse aktiivsuse languse vahel (Baldwin ja Birtwistle 1997; Fortier jt 2000). Perifeerne alfa-adrenergiline blokaad võib põhjustada priapismi (Cutler 2003). TPAP-dest põhjustasid klosapiin, olansapiin ja ziprasidoon vaid vähest või mõõdukat prolaktiini tõusu (Cutler 2003) ja kvetiapiin hüperprolaktineemiat ei põhjustanud (Arvanitis et al. 1997). Kindlat seost prolaktiini tõusu ja seksuaalse düsfunktsiooni vahel pole leitud (Aizenberg jt 1995; Kleinberg jt 1999). On käimas jätkuvalt arutelu selle ümber, kas hüperprolaktineemia suurendab rinnavähi riski, uuringutega pole see käesolevani kinnitust leidnud (Marder jt 2004). Hüperprolaktineemia arvatakse põhjustavat osteoporoosi juhul, kui tekivad häired suguhormoonide produktsioonis.

Kardioloogilised kõrvaltoimed

Hüpotensioon ja ortostaatiline hüpotensioon on seotud antipsühhootiliste ravimite alfa-adrenergilise toimega, mistõttu esinevad eriti madala potentsiaaliga tüüpiliste neuroleptikumide ja mõnede TPAP-de, nagu klosapiin, kasutamisel (Buchanan jt 1995; APA 2004). Patsiente, kellel esineb väljendunud posturaalne hüpotensioon, tuleb hoiatada kiire ja kõrvalabita tõusmise eest, kuna kukkumine võib põhjustada vaagnaluu murde jm. vigastusi, eriti eakatel patsientidel. Järkjärguline annuse tiitrimine, alustades madalamast doosist ja ortostaatiliste tunnuste monitoorimine muudab ortostaatilisest hüpotensioonist põhjustatud komplikatsioonide riski minimaalseks. Tahhükardia on eriti oluline juba eelneva kardiaalse haiguse olemasolu korral. Tahhükardia võib olla põhjustatud antipsühhootiliste ravimite antikoliinergilisest toimest, aga võib olla tingitud ka posturaalsest hüpotensioonist. Tahhükardia, mis pole põhjustatud antikoliinergilisest toimest tingitud ortostaatilistest vererõhu muutustest, võib esineda kuni 25%-l klosapiiniga ravitud patsientidest (APA 2004). EKG muutustest antipsühhootilise ravi kõrvaltoimetena on kirjeldatud QT intervalli pikenemist, T saki muutusi, väljendunud U sakke ja QRS kompleksi laienemist (Haddad ja Anderson 2002). Keskmine QTc intervalli pikkus tervel täiskasvanul on ligikaudu 400ms. QTc intervalli pikenemist (QTc intervall üle 500ms) seostatakse juhtehäiretega, mis võivad viia vatsakeste fibrillatsioonini (Glassman ja Bigger 2001). Olenevalt doosist võivad kõik psühhoosivastased ravimid põhjustada kardioloogilisi kõrvaltoimeid; EPAP-dest puudutab see eelkõige fenotiasiini tüüpi tritsüklilisi neuroleptikume (näit. kloorpromasiin, prometasiin, peratsiin aga eriti tioridasiin) ja pimosiidi. Lisaks eelnevatele esineb risk QTc intervalli pikenemiseks ka haloperidooli suuremate dooside manustamisel intravenoosselt (Al Khatib jt 2003). TPAP-dest leiti, et sertindool ja ziprasidoon pikendavad QTc intervalli olulisel määral (Glassman ja Bigger 2001; Marder jt 2004). Seega enne ravi alustamist ja järgneval annuse tõstmisel, kus antipsühhootilise ravimina kasutatakse tioridasiini, mesoridasiini või pimosiidi, on EKG monitoorimine kohustuslik. Sama soovitus kehtib ka ziprasidooni ja sertindooli kasutamisel, kui esinevad pereanamneesis kardioloogilised riskifaktorid nagu eelnev südamehaigus, kaasasündinud pikenenud QT sündroom, sünkoop anamneesis või äkksurm noores eas,. Eelnevalt loetletud riskifaktorite esinemisel tioridasiini, mesoridasiini ja pimosiidi ei tohiks raviks kasutada (Marder jt 2004). Kahe või enama antipsühhootikumi, samuti teiste lisaravimite kasutamisel, suureneb kardioloogiliste kõrvaltoimete (näit. QTc pikenemine) risk. Haigusjuhtumid viitavad müokardiidi esinemise riskile 1 per 500 kuni 1 per 10 000 klosapiiniga ravitud patsientidel (Killian jt 1999; Warner jt 2000; La Grenade jt 2001). Kui esineb kahtlus müokardiidile, tuleb klosapiinravi koheselt lõpetada ja patsient suunata sisearstile (Marder jt 2004).

Muud kõrvaltoimed

Hematoloogilisi kõrvaltoimeid, nagu leukopoeesi pärssimine, esineb näiteks kloorpromasiiniga ravitud patsientidel healoomulise leukopeenia kujul kuni 10%-l ja agranulotsütoosina ca 0,3%-l juhtudest (APA 2004). Agranulotsütoosi riski (piirina hinnatakse neutofiilsete leukotsüütide absoluutarvu alla 500/mm³) hinnatakse klosapiinravi puhul esinevat 0,05-2.0%-l patsientidest aastas (Buchanan jt 1995). Risk on kõrgeim ravi esimese 6 kuu vältel, mistõttu on vajalik monitooring vere leukotsüütide- ja neutrofiilide hulga osas. Peale 18. ravinädalat võib monitoorimissagedust vähendada korrani 2-4 nädala jooksul, kuna agranulotsütoosi risk väheneb oluliselt (hinnanguliselt 3 juhtu 1000 patsiendi kohta). Leukotsüütide arv klosapiinravi ajal peaks siiski ületama 3000/mm³ ja neutrofiilide absoluutarv 1500/mm³. Toetusravi ajal tuleb patsientidele soovitada teada anda igast infektsiooni kahtlusest (näit. kurguvalu, palavik, nõrkus või uimasus) (APA 2004).

Allergilistest ja dermatoloogilistest kõrvaltoimetest esineb fotosensibilisatsiooni, mida esineb harva, põhiliselt madala potentsiaaliga fenotiasiinide kasutamisel. Patsiente tuleb instrueerida, et nad väldiksid intensiivset päikesevalgust ja kasutaksid päikesekaitsekreeme (APA 2004). Kõrvaltoimetest maksale võivad mitmed antipsühhootilised ravimid esile kutsuda maksaensüümide aktiivsuse tõusu, mis reeglina ei põhjusta kliinilisi sümptomeid. Otsest hepatotoksilisust või kolestaatilist ikterust esineb väga harva ja seda seostatakse vaid madala potentsiaaliga fenotiasiinidega (APA 2004). Uuringutel olansapiiniga on täheldatud peamiselt kergeid pöörduvaid maksaensüümide aktiivususe tõuse (Beasley jt 1996).

Oftalmoloogilised kõrvaltoimed. Pigmendi kogunemist silmaläätses või –sarvkestas, retinopaatiaid, sarvkesta ödeemi, akommodatsioonihäireid ja glaukoomi on kirjeldatud kõrvaltoimetena antipsühhootilisest ravist. Et vältida pigmentaarseid retinopaatiaid, sarvkesta hägunemist ja katarakti, peavad patsiendid, kes kasutavad raviks tioridasiini ja kloorpromasiini käima regulaarselt silmaarsti kontrollil (ca 2 aastaste intervallidega üle 10 aastase ravi korral), kusjuures tioridasiini maksimaalne doos ei tohiks ületada 800 mg päevas (APA 2004). Urotrakti kõrvaltoimetena on kirjeldatud uriini retensiooni ja –pidamatust, mida põhjustavad eriti tugeva antikoliinergilise komponendiga fenotiasiinid ja koliinergilise toimega ravimid. Seedetrakti kõrvaltoimed. Suu limaskesta ja silmade kuivust, samuti kõhukinnisust võivad põhjustada adrenergiline ja antikoliinergiline stimulatsioon, mis on sagedasem ravimisel EPAP-dega. Süljehulga suurenemine ja süljevoolus, mida esineb suhteliselt sagedamini klosapiinravi ajal, on tõenäoliselt põhjustatud häiritud neelamismehhanismist, samuti võivad seda põhjustada muskariin- ja koliinergilised antagonistlikud toimed M4 retseptorile või alfa-adrenergiline agonistlik aktiivsus (Rabinowitz jt 1996).

Lisaravimid (täiendavad ravimid)

Bensodiasepiinid. Bensodiasepiinide efektiivsust skisofreenia korral on hinnatud monoteraapiana ja täiendavate ravimitena antipsühhootikumidele (APA 2004). Topeltpimedate uuringute ülevaate põhjal bensodiasepiinide monoteraapiana kasutamisel leiti parem efekt võrreldes platseeboga (ärevuse, agiteerituse vähenemine, üldine paranemine ja psühhootiliste sümptomite vähenemine) enamuses, kuid mitte kõigis uuringutes (Wolkowitz ja Pickar 1991). Seitsmes kuuetteistkümnest topeltpimedast uuringust hinnati bensodiasepiine kui lisaravimeid antipsühhootilistele ravimitele. Positiivne efekt ilmnes ärevuse, agiteerituse, psühhoosi ja üldise paranemise osas. Viies kolmeteistkümnest uuringust näidati efektiivsust psühhootiliste sümptomite ravis (Wolkowitz ja Pickar 1991).On täheldatud, et bensodiasepiinid võivad parandada ravitulemust antipsühhootikumidega ravis, kuid see efekt on piiratud akuutse faasiga ja ei ole püsiv (e.g., Altamura jt 1987; Csernansky jt1988).

Retrospektiivsete ja avatud uuringute tulemuste põhjal osutusid bensodiasepiinid efekstiivseks väljendunud agiteeritusega patsientidel (Salzman jt.1991; Wolkowitz ja Pickar 1991). (Tase A). Bensodiasepiinide kasutamisel kuuluvad tavalisimate kõrvaltoimete hulka sedatsioon, ataksia, kognitiivse funktsiooni häirumine ja tendents põhjustada osadel patsientidel pidurdamatut käitumist.

Meeleolu stabilisaatorid ja antikonvulsandid. Hiljutine metaanalüüs, kus analüüsiti 20 topeltpimedat kontrollitud meetoditega uuringut ja kasutati dihhotoomseid vastuse variante (s.h. sümptomite vähenemine pidi olema vähemalt 50% baastasemest) ei leidnud mingit efekti liitiumist monoteraapiana võrreldes platseebo või antipsühhootikumidega. Kerge paremust võrreldes platseeboga märgati liitiumi kui lisaravimi ordineerimisel antipsühhotikumidele (fokuseeritud oli peamiselt ravile mittereageerinutele) (Leucht jt 2004). Kui skisoafektiivse häirega patsiendid uuringust välja jäeti, siis selgus, et liitium oli väiksema tõhususega võrreldes antipsühhootikumidega. Tõestatud on, et liitium on tõhus lisaravimina antipsühhootikumidele peamiselt meeleolu sümptomitega patsientidele (Tase A) ja raviresistentse skisofreenia puhul (Tase B). Patsiente peab jälgima kõrvaltoimete suhtes, mis on harilikult seotud liitiumi kasutamisega (s.h. polüuuria, treemor) ja antipsühhootikumidega (s.h. EPS, segasus, desorientatsioon, teised pahaloomulise neuroleptilise sündroomi tunnused), kaasa arvatud lühikese ajaliselt vereanalüüsid, peamiselt kombineeritud ravi alustamisel (APA 2004)

Hiljutine ülevaade analüüsis 5 randomiseeritud kontrollitud uuringut jälgides valproaadi efektiivsust antipsühhootikumi lisaravimine skisofreenia korral (Basan jt 2004). Üks nendest uuringutest oli lihtne pimekatse (Hesslinger jt.1999), teised topeltpimedad (Fisk ja York 1987; Dose jt 1998; Wassef jt 2000; Casey jt 2003). Üldise sümptomaatika analüüsi tulemusne ei olnud võimalik teha üheseid järeldusi.

Samas ilmnes siiski teatud tõendus, et valproaadi lisamine antipsühhootilisele ravile võib olla edukas spetsiifiliste sümptomite nagu vaenulikkus, vähendamisel (Citrome jt 2004). Seega võib osutuda kasulikuks tarvitada valproaati teatud patsientide populatsioonis, kuid mitte kasutada teda üldiselt skisofreenia ravis (TaseC).

Kümne topeltpimeda randomiseeritud kontrollitud uuringu setaanalüüsi tulemusel, leiti. et karbamasepiin monoteraapiana skisofreenia ravis ei osutunud tõhusaks võrreldes platseeboga ning antipsühhootikumidega (Leucht jt.2004b). Karbamasepiin antipsühhootikumide toime tugevdajana platseeboga võrreldes oli parema toimega kui antipsühhootikum monoeraapiana üldise paranemise kriteeriume arvesse võttes, kuid samas ei esinenud mingeid erinevusi vaimse seisundi tulemuste paranemisel (Leucht jt.2004b). Piiratud tõendus on saadud selle kohta, et lisades karbamasepiini antipsühhootikumidele vähenevad edukalt spetsiifilised sümptomid, nagu agressiivne käitumine või afektiivsed sümptomid (Luchins 1987; Okuma jt 1989), kuid puudub tõendus tema kasutamiseks skisofreenia ravis üldiselt (Tase C).

Ravimresistentse skisofreenia korral lamotrigiini (200mg/päevas) lisamine klosapiinile oli efektiivne positiivsete sümptomite ja üldise psühhopatoloogia sümptomite vähendamisel ühes randomiseeritud kontrollitud uuringus (Tiihonen jt 2003). Teises randomiseeritud kontrollitud uuringus, lamotrigiini (400mg/die) lisamine konventsionaalsetele antipsühhootikumidele, risperidoonile, olansapiinile või klosapiinile, parandas positiivseid sümptoome ja üldist psühhopatoloogiat kui analüüsiti uuringu lõpetanuid, kuid mingeid erinevusi ei leitud „primaarset viimane vaatlus ette toodud“ (LOCF) meetodit kasutades (Kremer jt 2004). On tõendid, et lamotrigiin kui lisaravim, peamiselt klosapiinile, vähendab skisofreenia psühhopatoloogiat (tase C), samas peaks arvestama potentsiaalselt tõusnud riski leukopeeniale ja agranulotsütoosile (Kossen jt 2001).

Avatud mitterandomiseeritud uuringus ei olnud mingit efekti ravimresistentse skisofreenia korral klosapiinile, olansapiinile, risperidoonile või flupentiksoolile lisatud topiramaadist (Dursun ja Deakin 2001).

Antidepressandid. Uuringud antidepressantide kasutamisest skisofreenia korral keskenduvad peamiselt nende efektiivsuse hindamisele komorbiidse depressiooni või negatiivsete sümptomite raviks (APA 2004). Metaanalüüs viitab mõningasele tõenduspõhisusele depressiivsete sümptomite efektiivsemale paranemisele võrreldes platseeboga, samas ei täheldatud psühhootiliste sümptomite ja kõrvaltoimete peamiselt EPS-i halvenemist (Whitehead jt 2004) ehkki seda on kirjeldatud mõnedes üksikutes uuringutes. Varasemad ülevaated antidepressantide kasutamisest skisoafektiivse häire või meeleoluhäirega skisofreenia patsientidel jõudsid samuti positiivsetele järeldustele ja soovitati antidepressantidega ravi, kui see on näidustatud (Levinson jt 1999) On samuti üksikuid tõendeid antidepressantide efektiivsuse kohta skisofreenia negatiivsete sümptomite korral (APA 2004; Möller 2004a) (Tase B). Enamus uuringuid sellest ajast on tehtud esimese põlvkonna antipsühhootikumidega, seega tulemused teise põlvkonna antipsühhootikumidega võivad erineda (APA 2004). Klomipramiinist (Berman jt 1995) ja fluvoxaminist (Reznik ja Sirota 2000) saadavat kasu demonstreeriti obsessiiv-kompulsiivsete sümptomite kaasumisel skisofreeniale kahes väikesemahulises avatud uuringus (Tase D). Ülemineku metoodika kohaselt teostatud uuringus oli citalopraam efektiivne agressiivsusega patsientidel ja vähendas agressiivsete juhtumite sagedust (Vartiainen jt 1995) (Tase D).

Teised ravimid. Viie topeltpimeda randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuringu metaanalüüsis (lisati beeta- blokaatorid standartsetele skisofreenia ravimitele), ei leitud mingit kasu sellest strateegiast; sellele vaatamata mitmed väikesed avatud uuringud ja haigusjuhu kirjeldused viitavad ravi tõhususele ravimresistentsete patsientide puhul (Cheine jt 2004).

Patofüsioloogilistel kaalutlustel ja eksperimentaalsetel uuringutel põhinevalt on uuritud glutamaatergilisi aineid, glütsiini, d-glükoseriini ja d-seriini antipsühhootikumide lisaravimitena skisofreenia korral ja on jõutud vastuoluliste tulemusteni (Tsai jt 1998, 1999; Goff jt 1999; Potkin jt 1999; Evins jt 2000; Javitt jt 2001; Möller 2003;APA 2004) Peamiselt negatiivsete tulemustega on uuringute tulemused, kus klosapiinile lisaks kasutati glutamaatergilisi aineid, mis võivad põhjustada sarnast toimet negatiivsetele sümptomitele mööda glutamaatergilist trakti.

Baklofeen, gamma aninovõihappe (GAVH) agonist. Algsele edukale haigusjuhu kirjeldusele järgnenud avatud ja platseebokontrolliga topeltpimedates uuringutes, kus kasutati GAVH monoteraapiana või lisati standartsetele antipsühhootikumidele, ei ilmnenud mingit efektiivust (Soares jt 2004; Wassef jt 2003b).

Piratetaam lisatuna haloperidoolile doosis 3200 mg/päevas näitas head efekti platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus (Noorbaka jt 1999 ).

Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid (s.h. donepezil) ilmutasid haigusjuhu kirjeldustes (Rish jt 2001) ja kontrollimata uuringutes positiivseid tulemusi mitmete kognitiivsete näitajate osas (Buchanan jt. 2003), kuid mitte randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes kroonilise skisofreeniaga patsientidel (Friedman jt 2002).

Östrogeeni lisamine (0,05 mg/päevas) jätkuvale ravile haloperidooliga andis paranemise positiivsete sümptomite osas ja üldpsühhopatoloogia osas naistel kroonilise skisofreenia korral (Kulkarni jt 2001; Akhondzadeh jt 2003), kuid mitte ägeda skisofreenia korral ( 0,625 mg/ päevas konjugeeritud östrogeen lisati haloperidoolile) (Louza jt.2004).

Küllastamata essentsiaalsete rasvhapete nagu eikosapenoehappe lisamisel saadi vastukäivaid tulemusi neljas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (Emsley jt 2003).

Cochrane ülevaade ei sedastanud ω-3 rasvhapetel mingit selget efekti (Joy jt 2004), kuid toetab soovitust jätkata uuringuid selles suunas.

Elekterkonvulsioon ravi (EKR)

Elekterkonvulsioonravi kasutamise alguseks loetakse 1938.aastat. See seisneb krampide esilekutsumises terapeutilisel eesmärgil juhtides skalbile aplitseeritud elektroodide kaudu erineva sagedusega elektrilisi impulsse ajju.Protseduur on modifitseeritud ja viiakse läbi lühitoimeliste anesteetikumide ja lihasrelaksantide foonil (Tharyan ja Adams 2004). Kliinilises praktikas on soovituslik järgnev: 25-30 sekundilise kestusega generaliseerunud motoorsed krambid, EEG monitooring ja lihasrelaksantidest isoleeritud käsivarrel motoorsete konvulsioonide jälgimine, stiimuli tugevus ligikaudu 2,5 korda üle krambiläve, ravi sagedus 2-3 korda nädalas ja 12-20 raviseanssi (Tharyan ja Adams 2004).

Enne EKR-i eelneb üldise tervisliku seisundi hindamine, et hinnata riskifaktoreid ( anamnees ja kehaline läbivaatus, eluliste näitajate hindamine, põhilised laboratoorsed analüüsid ja EKG), lisaks anesteesiaga seotud riskide hindamine ja informeeritud nõusoleku täitmine. Kuigi ei ole absoluutseid vastunäidustusi EKR-ile, siis hiljutine müokardi infarkt, kardiaalsed arütmiad või südamestimulaator, kaasasündinud südamerike või tõsine südame koronaararterite haigus, abdominaalne või intrakraniaalne aneurüsm ja intrakraniaalne ulatuslik kahjustus on suhtelised vastunäidustused ja nõuavad erilist ettevaatlikkust ja sisehaiguste arsti konsultatsiooni (APA Task Force 2001).

Informeeritud nõusoleku protseduuril antakse teavet protseduuri kohta, teavitatakse, et protseduur viiakse läbi anesteesias ja informeeritakse EKR-i potensiaalsetest riskidest ja kasudest ja samuti kirjeldadatakse alternatiivseid ravivõimalusi. Kahes randomiseeritud uuringus võrreldi ravitulemusi elektroodide paigutuse järgi. Võrreldi lektroodide bitemporaalset paigutust unilateraalsega mittedomineerivas hemisfääris. Elektroodide paigutus skisofreeniahaigetel patsientidel ei näidanud märkimisväärset erinevust ei vaimse seisundi ega üldise paranemise ega kognitiivse funktsiooni osas (Thayran ja Adams 2004). Sellele vaatamata tulemused depressiooniga patsientidel kinnitavad, et unilateraalne ja võib-olla ka bifrontaalne elektroodide paigutus võivad olla seotud vähema kognitiivse kõrvaltoimega ja unilateraalse elektroodi meetodi efektiivsus sõltub, kuivõrd stiimuli intensiivsus ületab krambiläve. Nende tähelepanekute paikapidavus skisofreenia puhul on ebaselge (APA 2004). Randomiseeritud kontrollitud meetodi kohaselt läbi viidud uuringus hinnati 3 erineva stiimuli intensiivsusi bitemporaalsel EKRi korral. Leiti, et remissiooni kiirus ja toime kognitsioonile

olid võrreldavad. Madalaimat doosi saanud grupp sai rohkemal arvul EKR-e ja neil oli tarvis rohkem päevi, et saavutada remissioon võrreldes 2 ja 4 kordselt krambiläve ületanud stiimulit saanud grupil (Chanpattana jt 2001). Kliinilised haigusjuhtude seeriad, peamiselt vanematest kirjanduse allikatest, väidavad, et saavutada täielik kliiniline paranemine skisofreeniahaigetel on vajalik pikemat ägeda faasi ravi kui patsientidel, kellel on meeleoluhäire (Kalinowsky 1943) ja üks randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuring näitas 20 EKR seansi paremust võrreldes 12 raviseansiga. (Baker jt 1960).

Akuutfaasi ravi efektiivsus EKR-i saanud skisofreeniahaigetel on kirjeldatud haigusjuhtumites, mittekontrollitud uuringutes ja kontrollitud uuringutes. Seetõttu on avaldatud erinevate ülevaadete ja raportite soovitused. (Hawkins jt 1995; Fink ja Sackeim 1996; Rey ja Walter 1997; Walter jt 1999; APA Task Force 2001; Greenhalgh (UK EKR grupp) jt 2002; Tharyan ja Adams 2004)

Antipsühhootikumid monoteraapiana annavad paremat raviefekti lühiaegsetes ravitulemustes kui EKR monoteraapiana (Tase A). Tõendid vähemalt 3-st uuringust viitavad, et EKR viib märkimisväärselt paremale üldisele paranemisele kui platseebo (Thayran ja Adams 2004) (Tase A).

Vaatamata sellele on erinevaid arvamusi ja teiste ülevaadete autorid ei leidnud märkimisväärset kasu EKR-ist võrreldes platseeboga vaimse seisundi korrigeerimisel (APA 2004). Kombineeritud ravi EKR ja esimese põlvkonna antipsühhootikumiga (EPA) oli efektiivsem kui EKR monoteraapiana enamuses kuid mitte kõigis uuringutes (APA 2004).

EKR-i efektiivsusest noorukite ravimisel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringuid. Uuringud näitavad 63% haigesitdepressiooni paranemist , 80% paranemist maniast, 42% skisofreenia korral ja 80% paranemist katatoonia korral. Kokkuvõtteks, EKR noorukitel näib olevat sarnane efektiivsuselt ja kõrvaltoimetelt täiskasvanute tulemustega. Tuleb silmas pidada senini süstemaatiliste tõendite puudulikkust (Rey ja Walter 1997).

EKR-i kõrvaltoimed kardiovaskulaarsesse süsteemi on levinud, kuid on tavaliselt healoomulised ja taanduvad iseenesest (APA Task Force 2001). Harva on EKR seotud tõsisemate kardiaalsete arütmiate, isheemia ja infarkti tekkega. Kardiaalsete komplikatsioonide tüüp, raskusaste ja tõenäosus on harilikult seotud eelnevalt olemasoleva kardiaalse haiguse tüübi ja raskusastmega (Rice jt. 1994). EKR ravi ja tema läbiviimiseks rakendatud anesteesia on sageli seotud mööduva krambijärgse segasusseisundi tekkega, millele võib kaasuda agiteeritus. Kognitiivsed kõrvaltoimed on samuti seotud EKR-iga, kuigi selles on palju individuaalseid erinevusi ulatuse ja raskuse osas (APA Task Force 2001). Enamuse patsientide jaoks retrograadne amneesia möödub mõne nädalaga või kuuga peale EKR ravi lõpetamist (APA 2004). Harva esineb pervasiivset või persisteeruvat kognitiivset häiret, mis haarab rohkem kaugmälu (Donahue 2000). Laiaulatusliku ülevaate äreldus on, et ei ole ühtki usaldusväärset tõendit selle kohta, et EKR põhjustaks struktuurset ajukahjustust (Devand jt 1994). Paralleelselt kliinilisele paranemisele tekib EKR-iga sagedamini kontsentratsioonivõime ja tähelepanu häirumisele ja selle tagajärjel ka mälufunktsiooni häirumisele (Prudic jt.2000). Peale EKR-i on täheldatavad ka teised kõrvaltoimed nagu peavalu, üldine lihasvalu ja iiveldus või oksendamine. Need kõrvaltoimed mööduvad iseeneslikult või analgeetiliste või antiemeetiliste ravimitega (Datto 2000).

Katatoonse skisofreenia korral on EKRsageli valikravi meetodiks.

Kokkuvõtteks, välja arvatud katatoonia, EKR-i kasutatakse ainult erandjuhtudel raviresistentse skisofreenia korral, kuna mingit paremust võrreldes farmakoloogilise raviga ei ole suudetud tõestada (Level C).

Enamus uuringuid EKR-iga ei too välja monoteraapia võrdlust atüüpiliste antipsühhotikumidega kui alternatiivi. EKR-i soovitatakse katatoonia korral (või tõsiste afektiivsete sümptomite puhul), kuid on piiratult tõendeid uuringutes ja kliinikus, et kinnitada tõhusust nendel juhtudel ja alternatiivseid valikuid on vähe (Tasand C).

Korduv transkraniaalne magnetiline stimulatsioon (kTKMS)

Korduv transkraniaalne magnetiline stimulatsioon (kTKMS) ei ole heaks kiidetud ravimeetodina neuropsühhiaatriliste häirete ravis, sellest hoolimata on seda uut somaatilist tehnikat uuritud paljude neuropsühhiaatriliste häirete korral (Burt jt 2002). Lisaks on vähe kontrollitud uuringuid tehtud psühhootiliste sümptomite paranemise kohta skisofreenia korral. Korduv TKMS stimuleerib kortikaalseid neuroneid mitteinvasiivselt magnetilise induktsiooniga, kasutades lühikest kõrge intensiivsusega magnetvälja.

Selle tehnika eelised võrreldes EKR-iga on parem taluvus, vähem kõrvaltoimeid ja ei ole vajadust anesteesiaks. Leiti kuulmishallutsinatsioonide paranemist peale vasaku temporaal-parietaal korteksi stimulatsiooni lisaks antipsühhootilise ravile randomiseeritud topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ja kahe randomiseeritud topeltpimeda ülemineku metoodikat rakendatud uuringute tulemusel, kõigis neist oli tegemist väikese valimi hulgaga (Hoffman jt 2000, 2003; Rollink jt 2000). Teine väike, randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuring ei näidanud mingit efekti kTKMS –ga parema dorsolateraalse prefrontaalse korteksi stimuleerimisel (Klein jt 1999). Edasised uuringud on vajalikud kTMS-i potentsiaalse kasu ja efektiivsuse hindamiseks skisofreenia korral.

Psühhoteraapia ja psühhosotsiaalne sekkumine

Käesolev ravijuhis keskendub kisofreenia bioloogilisele ravile, seetõttu ravijuhises psühhoteraapiat üksi või kombinatsioonis farmakoteraapiaga kirjeldatakse üksnes lühidalt. Psühholoogilise ravi eesmärgid skisofreenia korral on vähendada individuaalset haavatavust, leevendada väliste stressorite mõju, parandada elukvaliteeti, vähendada haiguse sümptomeid ja edendada ning parandada kommunikatiivseid oskusi ja soodustada häirega toimetulekut. Psühhoteraapia peaks pöörama tähelepanu bioloogilistele faktoritele skisofreenia korral ja peaks olema suunatud patsiendi hakkama saamisele häirega ja selle tagajärgedega (relapside aksepteerimine, enesega toimetulek, probleemide lahendamine). Psühhoterapeutiline ja psühhosotsiaalne sekkumine muutuvad rohkem oluliseks pikaajalises skisofreenia ravis ja piirduvad peamiselt nõustamis/toetava psühhoteraapiaga, hariduse ja pere sekkumistega või kognitiiv käitumusliku teraapiaga ägeda faasi ravis. Sel põhjusel meta-analüüside ja süstemaatiliste ülevaadete tõenduspõhine hinnang leiab kajastamist käeoleva juhise teises osas, kus käsitletakse skisofreenia pikaajalist ravi.

Skisofreenia esmane episood

Patsiendil, kes kogeb esmase episoodi puhul sümptoome, mis on iseloomulikud skisofreeniale, võib esineda skisofreenne episood või skisofreniataoline häire, samuti võib tal olla mõne teise haiguse episood või häire, mis võib kulgeda sarnase sümptomaatikaga. Seega tuleks läbi viia vastavalt eespool kirjeldatud metoodikale esmane hoolikas läbivaatus ja seisundi hinnang . Patsiendi läbivaatus, isegi kui see on lühiaegne, võib pakkuda vihjeid diagnoosi olemuse kohta. Naturalistlike ja kontrollitud uuringute tulemusel saavad patsiendid esmase psühhoosiepisoodiga paremaid ravitulemusi kui patsiendid mitme eelneva psühhoosiepisoodiga. Samal ajal on nad väga tundlikud kõrvaltoimetele, peamiselt EPS suhtes (Lieberman jt1996). Hilisdüskineesi juhtumeid madala annuse haloperidooliga uuringutes on täheldatud sama sageli kui teistes uuringutes, kus on ravitud standardannuse esimese põlvkonna antipsühhootikumidega ja kliinilised iseärasused ei suuda määratleda patsiente, kellel oleks risk hilisdüskineesi tekkele suurem (Oosthuizen jt 2003). Ühes uuringu tulemusel olid vähese ravivastuse ennustajateks meessugu, sünnikahjustus anamneesis, tõsiselt väljendunud hallutsinatsioonid ja luul, tähelepanuhäire ja parkinsonismi teke antipsühhootilise ravi vältel (Robinson jt 1999). Teiste uuringute tulemusel depressiivsed sümptomid häire alguses ennustasid vähem negatiivseid sümptomeid häire kulu jooksul ja paremat ravitulemust (Oosthuizen jt 2002). Düstoonia oli seotud noorema vanusega, väljendunumate negatiivsete sümptomitega ja tõsisema häire raskusastmega ( Aguilar jt 1994). Esmase psühhoosi korral oli varasem antipsühhootiline ravi (ravimata psühhoosi lühem kestvus) seotud paremate ravitulemustega. Halvem premorbiidne toimetulek võib viidata häire alatüübile, mis allub halvemini ravile antipsühhootikumidega ja seda sõltumata sellest, millal raviga alustati.(Perkins jt 2004). Kanepi kasutamine, mis on tavaline esmase pisoodi skisofreeniahaigete korral, oli segasuse ning psühhootilise episoodi paranemise hilistumise põhjuseks.

Esimese põlvkonna antipsühhootikumide tõhusus

Flupentiksooli (keskmine annus 20mg/päevas) ja pimosiidi (keskmine annus 18,8 mg/päevas), 5-nädalat kestnud randomiseeritud kontrollitud meetodi kohaselt läbi viidud võrdleva uuringu tulemusel leiti, et nende efektiivsus positiivsete sümptomite paranemise osas oli sarnane. Efektiivsus negatiivsete sümptomite paranemise osas oli varieeruv. Pimosiid põhjustas prolaktiini taseme olulist tõusu (Šoti Skisofreenia Uurimise Grupp 1987). Randomiseeritud uuringu tulemusel leiti, et suurem annus flufenasiini (20mg/päevas) andis parema üldise paranemise, kuid rohkem häirivaid kõrvaltoimeid kui väikese annuse kesutamine (5-10mg/päevas) (Van Putten jt 1991). Esmase episoodiga skisofreeniahaigete farmakoteraapia uuringute ülevaate tulemusel leiti, et avatud uuringus järk-järgulisel annuse tõstmisel ravile mitte reageerinud haigetel tõi haloperidol parima paranemise (72% haigusjuhtudest) annuses 2-5 mg päevas võrreldes kõrgete annustega (10-20 mg/päevas) (Remington jt 1998). Avatud, mittevõrdleva 6-nädalat kestnud uuringu tulemusel, kus kasutati flufenasiini (20 ja 40 mg/päevas) ja haloperidooli (20-40 mg/päevas) leiti, et 70% esimese episoodiga patsientidest stabiliseerus selle perioodi jooksul (Remington jt. 1998) Randomiseeritud uuringu tulemusel suure annuse haloperidooli kasutamisel (20 mg/päevas) leiti ainult lühiajalist ja vahelduvat (lühemalt kui 2 nädalat) paremat efektiivsust psühhopatoloogia osas võrreldes väikeste annuste kasutamisega (5-10 mg/päevas), enne kui suurema annuse grupis tekkis seisundi halvenemine EPS kõrvaltoimete tõttu (Van Putten jt 1990). Värskemad avatud (Oosthuizen jt 2001) ning randomiseeritud kontrollitud uuringute (Oosthuizen jt 2004) tulemused näitasid väikese annuse haloperidooli (2mg/päevas) olevat vähemalt sama efektiivse ja paremini talutava (vähem EPS-i) kui suure annuse haloperidooli kasutamise.

Teise põlvkonna antipsühhootikumide tõhusus.

On teostatud mõned randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuringud, mis võrdlevad teise põlvkonna antipsühhootikumide tõhusust esimese põlvkonna antipsühhootikumide tõhususega. Risperidooni on võrreldud haloperidooliga (keskmine annus 6mg/päevas). Paindlik annustamine näitas sarnast paranemist psühhootiliste sümptomite osas ja vähem EPS kõrvaltoimeid 6-nädalases uuringus, demonstreerides, et isegi väikesd annused (alla 6mg/päevas) võivad edukalt kontrollida sümptome (Emsley jt 1999) Teise randomiseeritud kontrollitud meetodi kohaselt läbi viidud uuringu tulemusel, kus kasutati 2 erineva annusega risperidooni ( 2 versus 4 mg/päevas) leiti, et patsiendid suurema annusega risperidooni grupis said parema tulemuse peenmotoorika ülesannetes, kuid mitte nii hea tulemuse psühhootiliste sümptomite osas (Merlo jt 2002). Mittevõrdleva esmase psühhootilise episoodiga patsientidega avatud uuringu tulemusel leiti, et väieses annuses risperidooni kasutamisel (vähem kui 6mg/päevas) oli ravi efektiivne ja hästi talutav ning märkimisväärset paranemist õnnstus säilitada üle 1 aasta (Huq jt 2004). Need tulemused kinnitavad järeldusi, mis on saadud teistes avatud uuringutes (Kopala jt 1997; Yap jt 2001). Väikese haigete hulgaga läbi viidud randomiseeritud avatud uuring, kus võrreldi väikese annuse risperidooni toimet väikese annuse tsukloklopentiksooli toimega ,ei leitud mingeid tõendeid erinevuste kohta psühhopatoloogia paranemisel või toimeskognitiivsesse funktsiooni, kui korrigeeriti kovariaatsus EPS ja antikoliinergilise ravi kasutamise suhtes( Fagerlund jt 2004). Tsuklopentiksool väikeses annuses siiski põhjustas märkimisväärselt rohkem EPS kõrvaltoimeid kui risperidoon.

Esmasepisoodiga patsientidel, keda raviti olansapiiniga, oli parem üldpsühhopatoloogia paranemine ja paranemine positiivsete sümptomite osas ningparem ravivastus (Sanger jt 1999). Samuti oli olansapiiniga tõhusam üldpsühhopatoloogia paranemine ja negatiivsete sümptomite kupeerumine (Lieberman jt 2003a). Olansapiin põhjustas vähem EPS-i võrreldes haloperidooliga (Sanger jt 1999; Lieberman jt 2003 a.) Randomiseeritud topeltpimedas uuringus võrreldi olansapiini ja väikese annuse haloperidoli toimet neurokognitsioonile.Soodne neurokognitiivne toime avaldus olansapiinil, kuid väikese annuse haloperidoliga võrreldes oli toime erinevus siiski vähene (Keefe jt 2004). Prospektiivses võrdlevas avatud mitterandomiseeritud uuringus võrreldi olansapiini konventsionaalsete antipsühhootikumidega - olansapiiniga oli tõhusam kliiniline ravivastus positiivsete ja negatiivsete sümptomite osas, agitatsiooni ja depressiooni kupeerimisel ning harvem esines EPS-i (Bobes jt 2003). Skisofreenia esimasepisoodiga patsiendid, keda raviti klosapiiniga andsid kiiremat paranemist ja remissiooni, demonstreerisid tõhusamat paranemist kliinilise üldmulje osas ning neil esines vähem EPS-i võrreldes kloorpromasiiniga (Lieberman jt 2003b). Cochrane ülevaates, mis sialdas 2 randomiseeritud kontrollitud meetodiga uuringut (Emsley jt 1999; Sanger jt 1999) ei leidnud autorid järjekindlalt teise põlvkonna antipsühhootikumide ja esimese põlvkonna antipsühhootikumide vahel olulist erinevust skisofreenia esmasepisoodi korral. Siiski esines vähem EPS-i patsientidel, keda raviti risperidooni või olansapiiniga (vähem antikolinergikumide kasutamist) võrreldes haloperidooliga ravitutega. Olansapiin näitas tõhusamat paranemist üldpsühhopatoloogia osas (Rummel jt 2003). Teine ülevaade soovitab esmase episoodiga patsientidel esimese valiku raviks teise põlvkonna antipsühhootikume( TPA) (Bradford jt 2003).

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus võrreldi olansapiini ( keskmine annus5mg/päevas) risperidooniga (keskmine annus 4mg/päevas). Tulemustes ei leitud erinevusi tõhususes positiivsetesse ja negatiivsetesse sümptomitesse ning kõrvaltoimete sageduse ja raskusese osas (van Bruggen jt 2003).

Kokkuvõtteks on tõendeid esimese põlvkonna antipsühhootikumide (EPA, peamiselt haloperidol, flupentiksool, pimosiid, kloorpromasiin, kõik tasand C) ja TPA, peamiselt klosapiin, Level C, olansapiin ja risperidoon, mõlemad tasand B) tõhususest esmasepisoodi skisofreeniapatsientide ravis.

Üldised soovitused. Mõnedes hiljutistes ravijuhistes soovitatakse kui võimalik ravi alustada ambulatoorselt või kodustes tingimustes, sest selline lähenemine minimeerib patsiendi ja tema perekonna traumat, kes harilikult on halvasti informeeritud psüühikahäirest ja neil on hirmud ning eelarvamused psühhiaatrilise haiglaravi suhtes. Taoline lähenemine aitab vähendada lahkhelisid ja ärevust (NICE 2002; RANZCP 2003). Teistes ravijuhistes räägivad kaalukad argumendid haiglaravi poolt , mis võimaldab psühhootiliste sümptomite jälgimist, samuti antipsühhootikumidega ravist tingitud kõrvaltoimete nagu ägeda düstoonia, akatiisia või pahaloomulise neuroleptilise sündroomi paremat jälgimist ( DGPPN 1998; APA 2004). Haiglaravi soovitatakse siis, kui esineb märkimisväärne risk enesevigastusele või agressioonile, samuti kui kogukonna tugi on ebapiisav või kui kriis on liiga suur pere jaoks, sada isegi koduse toe olemasolul. Haiglaravi peaks olema võimalikult vähe piirav (RANZCP 2003). Kahjuks saab eelpooltoodud soovitusi järgida ainult ideaalsetes situatsioonides. Sageli ei saa psühhootilistel ja agressiivsetel patsientidel adekvaatset diagnostilist intervjuud või kehalist läbivaatust läbi viia.

Ükskõik kui agiteeritud on patsient, vastuvõtu ravimeeskond peab tegema kõik, et olla kindel, et patsient ei kannata mingi muu häire all, mis nõuab vältimatut abi (APA 2004)

Farmakoloogiline ravi juhatakse sisse jälgides väga hoolikalt varem ravi mittesaanud patsiente. Oskuslik õendustöö, ohutu ja toetav keskkond ning regulaarne ja paindlik bensodiasepiinide manustamine aitab leevendada distressi, insomniat ja psühhoosile sekundaarseid käitumisprobleeme, ajal, mil antipsühhootiline ravi alles hakkab mõjuma (RANZCP 2003).

Antipsühhootikumide valik. Valik rajaneb tsiteeritud uuringute tulemustel ja kliinilisel kogemusel. Esimavalikuks on teise põlvkonna antipsühhootikumid (välja arvatud klosapiin) indiviididele, kellel on äsja diagnoositud skisofreenia. Selle valiku peamised põhjused on parem taluvus ja vähene risk EPS tekkeks, eriti hilisdüskineesi tekkeks (NICE 2002; RANZCP 2003; APA 2004). Varajast klospiini kasutamist tuleks kaaluda siis, kui on tegemist väljendunud ja/või püsiva suitsiidriskiga (RANZCP 2003). Üldjuhul ei ole klosapiin valikravimiks esmase skisofreeniaepisoodi korral. Pikaaegse ravi korral võib riski- kasu suh mõnede patsientide jaoks muutuda. Seda siis, kui ilmnevad teise põlvkonna antipsühhootikumide kõrvaltoimed nagu kaalutõus või seksuaaldüsfunktsioon (RANZCP 2003).

Annused. Annustamine esmase skisofreenia episoodi korral peaks olema soovitatud standardraviannuse madalaim annus seda nii teise põlvkonna ja teise valikuna EPA korral. (DGPPN 1998; NICE 2002; RANZCP 2003; APA2004). Lähtudes uuringute tulemustest on kindlaid tõnedeid selle taktika kohta haloperidooli ja risperidooni kasutamisel (Tasand B). Teiste antipsühhootikumide kohta on suhteliselt väheseid tõendeid (Tasand D).

Akuutne ägenemine (relaps)

Peamised sümptomite taastekkele faktorid on ravimite tarvitamise loobumine, narkootiliste ainete kasutamine ja stressi põhjustavad elusündmused. Samas vaatamata pidevale ravile esineb ägenemisi häire kulus suhteliselt sageli. Kui on põhjust kahtlustada ravimi mittevõtmist, siis on soovitav selle põhjusi hinnata ning raviplaani koostamisel arvesse võtta (DGPPN 1998; APA 2004).

Esimese põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsus. Ülevaates nimetatud ravimite kohta, välja arvatud mepazine ja promazine, olid ägeda faasi ravis kõik esimese põlvkonna antipsühhootikumid efektiivsemad kui platseebo. Erinevusi oli ravimite annustes, tõhususes ja kõrvaltoimetes (Davis jt 1989; Baldessarini jt 1990; Kane ja Marder 1993; Dixon jt 1995). Haloperidooli kohta on leitud, et ta on efektiivne ägeda skisofreenia ravis võrreldes platseeboga, kuid tema kasutamisel on suhteliselt suur risk saada kõrvaltoimena liigutustehäireid (Joy jt 2004). Kahe randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuringu tulemusel perazin näitas samasugust efektiivsust võrreldes haloperidooliga, kuid perazine ravi ajal ilmnes vähem EPS (Schmidt jt 1982; Klimke jt 1993). Kaks randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuringut, mis võrdlesid peraziini atüüpilistest antispsühhootikumidest zotepiiniga jõudsid vastuolulistele tulemustele. Üks neist näitas zotepiini paremust psühhopatoloogia parandamisel (Wetzel jt 1991). Teine uuring tõestas peraziini paremust (Dieterle jt 1991). Vastavalt nendele uuringutele ja ühele lisauuringule, kus võrreldi peraziini amisulpiriidiga, leiti, et peraziin põhjustas vähe EPS-i ja tal oli ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete tekke risk sarnane amisulpriidiga (Rüther ja Blanke 1988).

Teise põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsus.

Platseebokontrolliga uuringusse amisulpiriidiga valiti patsiendid, kellel esinesid peamiselt negatiivsed sümptomid ( Pailliere-Martinot jt. 1995). Võrreldes haloperidooli, flufenasiini või flupentiksooliga esines amisulpriidil võrreldav või suurem paranemine kogu sümptomaatika osas (Pichot jt 1988; Delcker jt 1990; Möller jt 1997; Puech jt 1998; Wetzel jt 1998; Colonna jt 2000) ning suurem paranemine negatiivsete sümptomite osas (Möller jt 1997; Puech jt 1998; Colonna jt 2000). Väikeses kuuenädalases RKMU-s (randomiseeritud kontrollitud meetoditega uuring) võrreldi amisulpiriidi (400-800 mg/päevas ) risperidooniga (4-8 mg/päevas) patsientidel, kellel olid väljendunud positiivsed sümptomid. Ravimitel ei leitud mingit erinevust efektiivsuses ja üldises taluvuses (Hwang jt 2003). Ülevaateartikli tulemusel peeti skisofreenia ägenemise ravis amisulpiriidi optimaalses annuses 400-800mg/päevas vähemalt sama efektiivseks kui haloperidooli ja flupentiksooli (Freeman 1997). Kokkuvõttes on olemas veenvad tõendid amisulpiidi efektiivsusest ägeda skisofreenia ravis (Tasand B).

Metaanalüüsis, mis hõlmas viit topeltpimedat uuringut aripiprasooli võrdlusest haloperidooli ja platseeboga ägenemisega patsientidel, osutus aripiprasooli ohutuse ja talutavuse profiil soodsaks (Marder jt 2003). Platseeboga võrreldes ilmnes oluliselt tugevam negatiivsete sümptomite taandumine aripiprasooli puhul vaid annuses 15 mg/päevas ja haloperidooli puhul annuses 10 mg/päevas, mitte aga aripiprasooli puhul annuses 30 mg/p (Kane jt 2002). Teises uuringus saadi samad tulemused aripiprasooli annuste puhul 20 ja 30 mg/päevas ja risperidooni puhul annuses 6 mg/päevas (Potkin jt 2003). Võrdluses haloperidooli või risperidooniga täheldati randomiseeritud topeltpimedates kontrollitud uuringutes aripiprasooliga nii kõikide sümptomite, kui ka positiivsete ja negatiivsete sümptomite vähenemist (Kane jt 2002; Potkin jt 2003). Kokkuvõttes on veenvaid tõendeid aripiprasooli efektiivsuse kohta skisofreenia ägeda episoodi ravis (Tase B). Kahes väikese patsientide arvuga ägeda skisofreenia kliinilises uuringus osutus klosapiin platseeboga võrreldes efektiivsemaks (Shopsin jt 1979; Honigfeld jt 1984). Euroopas läbi viidud topeltpimedates randomiseeritud multitsentrilistes uuirngutes oli klosapiini efektiivsus võrreldav haloperidooli, kloorpromasiini, trifluperasiini ja klopentiksooliga (Fischer-Cornelssen ja Ferner 1976). Lisaks kinnitasid teised väikese patsientide arvuga kliinilised uuringud samaväärset (Chiu jt 1976; Guirguis jt 1977; Gelenberg ja Doller 1979) või suuremat üldist paranemist klosapiiniga, võrreldes kloorpromasiiniga (Shopsin jt 1979). Klosapiin oli ägeda skisofreenia episoodi ravis sama efektiivne kui haloperidool (Klieser jt 1994) või risperidoon (Heinrich jt 1994) ning esmase psühhoosi episoodi ravis efektiivsem kui kloorpromasiin (Lieberman jt 2003). Kokkuvõttes on klosapiini efektiivsus ägeda skisofreenia episoodi ravis tõendatud (Tase B), kuid tänu kõrvaltoimete profiilile, eriti hematoloogilistele kõrvaltoimetele, ei soovitata seda ägeda skisofreenia ravis esmavalikuna. Ägedas faasis skisofreenia patsientide ravis oli olansapiin annuses 5 kuni 20 mg/päevas platseeboga võrreldes efektiivsem nii üldise paranemise seisukohalt kui toime tõttu positiivsetele sümptomitele (Beasley jt 1996a,b; Hamilton jt 1998). Võrreldes haloperidooliga, kirjeldati samaväärset või suuremat paranemist nii üldpsühhopatoloogia, kui positiivsete ja negatiivsete sümptomite osas (Beasley jt 1996b, 1997; Tollefson jt 1997; Hamilton jt 1998; Revicki jt 1999; Ishigooka jt 2001; Lieberman jt 2003). Kokkuvõttes on olansapiini efektiivsus ägeda skisofreenia episoodi ravis veenvalt tõendatud (Tase A). Ägenemisega patsientidel osutus kvetiapiin annuses 150 kuni 750 mg/päevas platseeboga võrreldes efektiivsemaks nii toimelt üldisele paranemisele kui positiivsetele sümptomitele (Fabre jt 1995; Borison jt 1996; Arvanitis jt 1997; Small jt 1997). Oluliselt suurem paranemine toimus ka negatiivse sümptomaatika osas, kuid mitte kõikides annustes (Fabre jt 1995; Borison jt 1996; Arvanitis jt 1997; Small jt 1997). Võrreldes haloperidooli ja kloorpromasiiniga, toimus ägeda faasi ravis kvetiapiiniga suurem või samaväärne paranemine nii üldpsühhopatoloogia kui positiivsete ja negatiivsete sümptomite osas. (Arvanitis jt 1997; Peuskens ja Link 1997; Copolov jt 2000). See põhjendas kvetiapiini kasutamist ägeda skisofreenia episoodi ravis (Tase A). Platseebo-kontrollitud uuringutes risperidooniga annuses 6-16 mg/päevas skisofreenia ägeda episoodi ravis osutus risperidoon efektiivseks nii üldpsühhopatoloogia kui positiivsete sümptomite osas (Borrison jt 1992; Chouinard jt 1993; Marder jt Meibach 1994). Ühes lühiajalises kroonilisi skisofreeniapatsiente hõlmavas uuringus osutus ainult risperidooni annus 6 mg/päevas negatiivsete sümptomite suhtes platseebost efektiivsemaks (Chouinard jt 1993). Võrreldes haloperidooli (Claus jt 1992; Ceskova ja Svestka 1993; Chouinard jt 1993; Min jt 1993; Marder ja Meibach 1994; Peuskens jt 1995; Blin jt 1996), perfenasiini (Hoyberg jt 1993) ja flupentiksooliga (Huttunen jt 1995) oli risperidoon enamikes fikseeritud või paindlikes annustes üldpsühhopatoloogia ja positiivsete sümptomite seisukohalt sama või suurema efektiivsusega. Ekstrapüramidaalhäirete esinemine sõltus annusest. Enamikes uuringutes tekitas risperidoon oluliselt vähem ekstrapüramidaalhäireid kui konventsionaalsed võrdlusravimid. Kokkuvõttes on risperidooni efektiivsus skisofreenia ägeda episoodi ravis veenvalt tõendatud (Tase A). Topeltpimedates randomiseeritud uuringutes oli tsiprasidoon ägedas faasis patsientidel annuses 80-160 mg/päevas platseeboga võrreldes efektiivsem nii toimelt üldisele paranemisele kui positiivsetele sümptomitele (Keck jt 1998; Daniel jt 1999). Ühes uuringus ületas tsiprasidoon platseebo ka toimelt negatiivsetle sümptomitele (Daniel jt 1999). Haloperidooliga võrreldes oli tsiprasidoon ägeda faasi uuringutes võrdselt efektiivne nii toimelt üldisele paranemisele kui positiivsetele ja negatiivsetele sümptomitele (Goff jt 1998; Hirsch jt 2002). Kokkuvõttes on tsiprasidooni efektiivsus skisofreenia ägeda episoodi ravis veenvalt tõendatud (Tase A). Kliinilises uuringus, mis võrdles zotepiini annuses 150-300 mg/päevas platseeboga, osutus zotepiin efektiivsemaks nii toimelt üldisele paranemisele kui positiivsetele ja negatiivsetele sümptomitele (Cooper jt 2000a). Võrreldes haloperidooli (Fleischhacker jt 1989; Barnas jt 1992; Petit jt 1996; Hwang jt 2001), kloorpromasiini (Cooper jt 2000a) ja perasiiniga (Dieterle jt 1991; Wetzel jt 1991), oli zotepiini efektiivsus samaväärne või suurem nii toimes üldisele paranemisele kui positiivsetele ja negatiivsetele sümptomitele. Kokkuvõttes on zotepiini efektiivsus skisofreenia ägeda episoodi ravis hästi tõendatud (Tase A).

Üldised soovitused

Soovitatav on, et korduva episoodiga patsiendi ravi alustatakse kiiresti, jälgides, et see ei mõjutaks diagnostilist hindamist. See soovitus põhineb asjaolul, et psühhoosi ägenemine on seotud emotsionaalse distressiga, see häirib patsiendi elu ning ägenemisega kaasneb oluline risk ohtlikuks käitumiseks inimese enda, teiste inimeste või materiaalsete väärtuste suhtes (APA 2004). Skisofreenia ägeda episoodi algfaasis soovitatakse kõikide ravijuhistes (DGPPN 1998; NICE 2002; RANZCP 2003; APA 2004) rakendada antipsühhootilist monoteraapiat (Tase D).

Antipsühhootilise ravimi valik

Antipsühhootiline ravi valitakse konkreetse patsiendi ja ravi eest vastutava klinitsisti ühises informeeritud arutelus, pidades silmas ravimitest tulenevat suhtelist kasu ja nende kõrvaltoimete profiili (e.g., DGPPN 1998; NICE 2002; RANZCP 2003; APA 2004). Kui põhjalik arutelu ravi eest vastutava klinitsisti ja patsiendi vahel ei ole võimalik, seda iseäranis skisofreenia ägeda episoodi ravis, on väiksema ekstrapüramidaalhäirete riski tõttu valikravimiks suukaudne teise põlvkonna antipsühhootikum (NICE 2002), mis peaks olema esimese põlvkonna ravimitega vähemalt sama efektiivne (RANZCP 2003; APA 2004). Siiski mõjutab antispühhootikumi valikut sageli patsiendi varasem kogemus, ravimi mõju sümptomitele, varasemad kõrvaltoimed, eelistatuim manustamisviis, kaasuvate haiguste olemasolu ning võimalikud koostoimed teiste patsiendile määratud ravimitega (DGPPN 1998; APA 2004). Valikravimina tulevad kõne alla kõik teise põlvkonna antipsühhootikumid v.a klosapiin (RANZCP 2003; APA 2004). Nende kasutamist tuleb kaaluda konventsionaalseid antispühhootikume saavatel patsientidel, kelle sümptomid on küll adekvaatselt kontrolli all, kuid esinevad ebasoovitavad kõrvaltoimed, või patsientidel, kellel pole konventsionaalsete antispühhootikumidega rahuldavat raviefekti saavutatud. Kui patsiendi sümptomid on konventsionaalse antispühhootikumiga kontrolli all ja puuduvad ebasoovitavad kõrvaltoimed, pole üleminek suukaudsele atüüpilisele antispühhootikumile rutiinses kliinilises praktikas soovitatav (Tase D) (DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004).

Annustamine

Ülevaade esimese põlvkonna antipsühhootikumide annuseid võrdlevatest uuringutest näitas, et annused alla 300 mg kloorpromasiini ekvivalendi olid ebapiisavad ning annuse puhul üle 940 kloorpromasiini ekvivalendi ravimi efekt ei suurenenud; optimaalne oli vahemik 540-940 mg kloorpromasiini ekvivalenti (Davis jt 1989) (Tase A).

Teises ülevaates leiti suurem paranemine peaaegu kahes kolmandikus uuringutest, milles kasutati annuseid 300 kloorpromasiini ekvivalenti ja alla selle; samuti platseeboga võrreldes suurem efektiivsus annuste puhul 500 kloorpromasiini ekvivalenti ja üle selle placebo (Baldessarini jt 1990) (Tase A). Lisaks leiti kõige parem annusest sõltuv efektiivsus haloperidoolil vahemikus 2-10 mg/päevas (Baldessarini jt 1990). Haloperidooli suurematel annustel kui 10-20 mg/päevas ei leitud ägeda faasi ravis olulisi eeliseid võrreldes madalamate annustega (Kane ja Marder 1993; Dixon jt 1995). Viimased esimese põlvkonna antipsühhootikumide annustamist käsitlevad kliinilised uuringud on näidanud, et tagasihoidlikud annused alla 10 mg haloperidooli või selle ekvivalenti päevas või plasmakontsentratsioon <18 ng/ml on sama efektiivsed või koguni efektiivsemad kui suuremad annused (Coryell jt 1998; Stone jt 1995; Volavka jt 2000) (Tase A). Mõõdukad esimese põlvkonna antipsühhootikumide annused mõjusid soodsalt kaasuvale depressioonile (Koreen jt 1993; Volavka jt 1996; Krakowski jt 1997), samas kui suuremad annused olid seotud kõrgema ekstrapüramidaalhäirete ja düsfooria riskiga (Koreen jt 1993; Volavka jt 1996; Krakowski jt 1997).

Süstemaatilises 16 kliinilist uuringut hõlmavas ülevaates, milles võrreldi 19 erinevat randomiseeritud haloperidooli annust, leiti, et madalate annuste kasutamine (3 kuni 7,5 mg/päevas) ei tähendanud suuremate annustega võrreldes (vastavalt 7,5 kuni 15 ja 15 kuni 35 mg/päevas) efektiivsuse vähenemist, vaid ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete kliiniliselt oluliselt väiksemat esinemissagedust (Wairach jt 2004) (Tase A). Ühes teises ülevaates leiti, et haloperidooli maksimaalselt efektiivne annus jäi 3 ja 10 mg vahele päevas, kuigi suuremad annused polnud keskmistega võrreldes vähem efektiivsed (Davis ja Chen 2004) (Tase A). Parim ravitaktika tundub olevat raviannuse individuaalne reguleerimine (Klieser ja Lehmann 1987; Dixon jt 1995). Kokkuvõttes jääb esimese põlvkonna antipsühhootikumi päevane raviannus vahemik 300 kuni 1000 kloorpromasiini ekvivalenti vähemalt 6 nädala vältel ägeda episoodi ravis stabiilseks soovituseks erineval ajal väljaantud ravijuhistes (APA 1997, 2004; DGPPN 1998; Lehman jt 1998; Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998; NICE 2002), kusjuures tuleks kasutada minimaalset efektiivset annust. Optimaalne raviannus iga patsiendi jaoks leitakse kliinilise töö käigus. Ülevaates kasutati teise põlvkonna antipsühhootikumide randomiseeritud platseebo-kontrolliga uuringuid, milles võrreldi kahte või enamat antipsühhootikumi annust, et kalkuleerida annuse-efekti kõverat iga esimese ja teise põlvkonna antipsühhootikumi ning annuse ekvivalentsuse alusel kogu rühma kohta. Maksimumilähedaselt efektiivne annus defineeriti iga ravimi kohta kui läviannus, millega saavutati ravimi täielik või peaaegu täielik kliiniline efekt. Leiti, et maksimumilähedaselt efektiivne annus oli risperidoonil 4 mg/päevas, tsiprasidoonil 120 mg/päevas, aripiprasoolil 10 mg/päevas; klosapiinil üle 400 mg/päevas ja olansapiinil tõenäoliselt üle 16 mg/päevas (Davis ja Chen 2004).

Rahvuslikest ülevaateuuringutest saadi tõendeid annuse reguleerimisest vastavalt kliinilisele praktikale, mis erineb ravimite turundusuuringutes antud esialgsetest soovitustest. New Yorki riiklikus süsteemis vähenes ajavahemikul 1997.-st kuni 2001. aastani risperidooni keskmine annus statsionaarsetel patsientidel 7,1 mg-st 4,9 mg-ni päevas (Citrome jt 2002). Lisaks selgus retrospektiivsest ülevaateuuringust, et soovitati risperidooni annuse aeglasemat tiitrimist (0,5-2 mg/päevas), et parandada patsientide soostumust raviga (Luchins jt 1998). Teisest küljest tõusis New Yorki riiklikus süsteemis statsionaarsetel patsientidel olansapiini raviannus – 2001. aastal sai peaaegu 26% patsientidest seda annuses üle 20 mg/päevas (Citrome jt 2002). Avaldatud andmetel ja kliinilisel kogemusel põhinevas ülevaates soovitati kvetiapiini kiiremat tiitrimist, kui oli siiani skisofreeniaga hospitaliseeritud patsientidel kasutatud. Tänu kvetiapiini soodsale kõrvaltoimete profiilile olid mõned patsiendid hästi talunud ka suuri (kuni 1600 mg/päevas) raviannuseid (Arango ja Bobes 2004). Ülevaatest selgus, et teise põlvkonna antipsühhootikumide annuse-efekti suhte leidmiseks ja soovituste andmiseks optimaalse ravimi annustamise kohta pole siiani piisavalt andmeid (Kinon jt 2004). Annust võib tiitrida sellise kiirusega, nagu patsient seda talub kuni antipsühhootikuni sobiva annuseni v.a juhul, kui tekivad ebasoovitavad kõrvaltoimed (APA 2004). Ülevaated ja ravijuhised (Davis jt. 1989; Baldessarini jt 1990; Kane jt Marder 1993; Dixon jt 1995; Davis ja Chen 2004; Kinon jt 2004; DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004) on ühtsel seisukohal, et massiivsed antipsühhootikumi annused “kiire neuroleptiseerimise” nime all pole standardannustega võrreldes eelistatud ning võivad suurendada ekstrapüramidaalhäirete tekkimise riski (Tase D). Seetõttu ei tohi nimetatud ravitaktikat skisofreenia ägeda episoodiga patsientide ravis kasutada.

Raviplaani mõjutavad kliinilised tunnused

Ülekaalukalt positiivsete sümptomite ravi

Tavaliselt pöörduvad skisofreenia ägeda episoodiga patsiendid ülekaalukalt positiivsete sümptomitega. Sellest oli lähemalt juttu käesoleva ravijuhise eelmises osas. Korduva episoodiga patsientidel soovitatakse ravi alustada kiiresti, jälgides, et see ei mõjutaks diagnostilist hindamist. Põhjuseks on asjaolu, et psühhoosi ägenemine on seotud emotsionaalse distressiga, see häirib patsiendi elu ning ägenemisega kaasneb oluline risk ohtlikuks käitumiseks inimese enda ja teiste inimeste suhtes. Esimese episoodiga patsientidel on abi lühiajalisest jälgimisest ja bensodiasepiinide manustamisest väikeses annuses, et enne antipsühhootilise ravi alustamist panna täpne diagnoos. Kui patsiendi psühhoosisümptomid püsivad adekvaatsetele raviannustele vaatamata, siis lisatakse sageli antipsühhootikumidele teisi psühhoaktiivseid ravimeid,. Kui positiivne sümptomaatika püsib ravile vaatamata, tuleks mõelda ravimresistentsusele (vt vastavat peatükki). Kokkuvõttes ei anta ülekaalukalt positiivsete sümptomitega patsientide raviks konkreetseid soovitusi, vaid viidatakse peatükile, mis käsitleb ägenemkise ravitaktikat ning teisi raviplaani mõjutavaid kliinilisi tunnuseid.

Agiteerituse/rahutuse ravi

Skisofreeniapatsientidel esineb agiteeritud, agressiivset või vägivaldset käitumist, mis on enamasti seotud psühhoosisümptomitega (näit tagakiusamisluul, mania või hallutsinatsioonid) või siis muude sümptomitega, nagu ähvardustunne ja ärevus, mis tekib sisemise kontrolli ohustamisel (Angermeyer 2000). Agressiivset käitumist mõjutavad ka patsienti ümbritsev keskkond ja ravi teostav institutsioon, sealhulgas rahvarohke palat, privaatsuse puudumine ning pikk ooteaeg vastuvõtule. Agressiivse ja vägivaldse käitumise ennustamine statsionaarsel patsiendil on keeruline; siiski leiti seos vaenulikkuse ja mõtlemise häirete vahel (Steinert 2002). Ägedas faasis agressiivse patsiendiga kokkupuutuva arsti ja kogu personali ülesandeks on struktuuri tagamine, stimulatsiooni vähendamine, püüd patsienti sõnaliselt rahustada ning pingeline olukord võimalikult kiiresti maandada (Osser ja Sigadel 2001). Võimalusel eelistatakse ravimite suukaudset manustamist parenteraalsele. Ravimit määratakse väikseimas efektiivses annuses, mida vajadusel astmeliselt suurendatakse. Skisofreeniaga kaasneva vägivaldsuse korral võidakse kasutada sedatsiooni ning viimase abivahendina ohjeldusmeetmeid ning eraldamist. Selles kontekstis nähakse häiritud käitumise kontrollimist ravimite abil (kiire trankvilliseerimine) viimase abinõuna olukorras, kus psühholoogiline ja käitumuslik lähenemine on ebaõnnestunud või osutunud ebapiisavaks. Medikamentoosse ravi eesmärgiks selles olukorras on pigem patsiendi rahustamine ning vägivalla ja kahju ärahoidmine kui seda põhjustava psüühikahäire ravi. Psühhiaatrid ja multidistsiplinaarne meeskond, kes kiiret trankvilliseerimist kasutavad, peavad olema koolitatud psühhiaatriliste teenuste kasutajaid sellest seisukohast hindama. Spetsialistide ettevalmistus peab sisaldama ka ravimitest (bensodiasepiinidest ja antipsühhootikumidest) tulenevate ohtude hindamist ja nende kõrvaldamist; elustamiseks vajaliku aparatuuri kasutamist ning töökorras hoidmist nind oskust vajadusel kasutada flumaseniili (bensodiasepiini antagonist) (DGPPN 1998; NICE 2002; APA 2004). Kahes kliinilises uuringus leiti, et 5 mg haloperidooli ja 4 mg lorasepaami kombinatsiooniga intrmuskulaarselt saavutati parem ja kiirem kliiniline efekt kui ainult haloperidooliga (Bieniek jt 1998; Garza-Trevino jt 1989). Bensodiasepiinide ja antipsühhootikumide monoteraapia võrdluses olid intramuskulaarselt manustatud lorasepaam (või flunitrasepaam) ja haloperidool üldise ravivastuse ja agitatsiooni mõjutamise seisukohalt võrdselt efektiivsed (Battaglia jt 1997; Foster jt 1997; Dorevitch jt 1999). Ühes uuringus oli 2 mg lorasepaam üldise hinnangu skaalal 5 mg haloperidooliga võrreldes efektiivsem (Foster jt 1997). Avatud, randomiseeritud ja kontrollitud uuringus oli midasolaam annuses 15 mg efektiivsem sedatsiooni tekitamisel ja sellega seoses agiteerituse vähendamisel, võrreldes intramuskulaarselt manustatud 5 mg haloperidooli ja 50 mg prometasiiniga (TREC 2003). Samal ajal kui teise põlvkonna antipsühhootikumid põhjustavad vähem ekstrapüramidaalhäireid ja võimaldavad kiiret trankvilliseerimist, osutusid ühes uuringus intramuskulaarselt manustatud 10 mg olansapiini ja 7,5 mg haloperidooli agiteerituse vähendamisel võrdselt efektiivseks nii 2 kui 24 tundi pärast esimest manustamist (Wright jt 2001). Olansapiinil oli soodne kõrvaltoimete profiil, kuna see vähendas bensodiasepiinide ja antikoliinergiliste ravimite täiendava manustamise vajadust ning tekitas vähem düstooniat ja ekstrapüramidaalhäireid (Altamura jt 2003).

Kuna olansapiini ja bensodiasepiinide intramuskulaarse manustamisega kaasneb äkksurma oht, tuleks nende samaaegsest koosmanustamisest hoiduda. Avatud uuring demonstreeris intramuskulaarselt manustatud 20-80 mg tsiprasidooni ja 10-40 mg haloperidooli võrdset efektiivsust agiteeritud skisofreenia ägeda episoodi ga patsientidel (Swift jt 2003), randomiseeritud uuring tõestas intramuskulaarselt manustatud 40 mg tsiprasidooni ja 10 mg haloperidooli võrdset efektiivsust (Brook jt 2000). Lisaks osutus annuse leidmise uuringus 20 mg intramuskulaarselt manustatud tsiprasidooni ägeda agiteerituse vähendamisel efektiivsemaks kui 2 mg (Daniel jt 2001). Kiiret sedatsiooni võib saavutada ka madala potentsiaaliga antipsühhootikumide (näit levomepromasiini ja kloorprotikseeni) või tsuklopentiksoolatsetaadi kasutamisel (DGPPN 1998), seda ravitaktikat pole viimaste ravijuhistes enam soovitatud (näit APA 2004). Kui suukaudne ravi on aktsepteeritav, on 2 mg risperidooni kombinatsioonis 2 mg lorasepaamiga võrreldav intramuskulaarselt manustatud 5 mg haloperidooli ja 2 mg lorasepaamiga (Currier ja Simpson 2001).

Soovitused

Lorasepaam ja konventsionaalsed antispühhootikumid oli agressiivsuse ja psühhomotoorse agiteerituse ravis võrdselt efektiivsed (Tase C). Kuna lorasepaami kõrvaltoimete profiil on soodsam, tuleks ravi alustada 2-4 mg lorasepaamiga, kui pole jõutud otsusele, kas kasutada ravimite kasutamise või mitte ravimite kasutamise taktikat agiteerituse kupeerimiseks või millist tüüpi antipsühhootikumi kasutada. Diasepaami ja teiste bensodiasepiinide (v.a lorasepaam) või madala potentsusega neuroleptikumide, nagu kloorprotikseeni või levomepromasiini kasutamine pole agiteerituse ja ärritatuse ravis soovitatav, kuna need on vähem efektiivsed ning halvemini talutavad. Patsientidel, kelle agressiivne käitumine on selgelt tingitud psühhootilistest sümptomitest, võib kasutada lorasepaami ja antipsühhootikumi kombinatsiooni (Tase C).

Tänu paremale talutavusele võiks võimalusel eelistada parenteraalselt manustatavat atüüpilist antispühhootikumi konventsionaalsetele ravimitele, näiteks olansapiini või tsiprasidooni (Tase C). Olansapiini ja bensodiasepiinide üheaegse intramuskulaarse manustamisega võib kaasneda äkksurma risk, mistõttu sellest kombinatsioonist tuleks hoiduda. Sarnaselt tuleks ettevaatlik olla klosapiini ja bensodiasepiinide samaaegsel kasutamisel (Rupprecht jt 2004). Klinitsistid peavad samuti teadlikud olema võimalikest kardiaalsetest häiretest, eriti tsiprasidooni intramuskulaarsel manustamisel. Kui on tungiv vajadus ülikiire sedatsiooni järgi, võib manustada haloperidooli ja lorasepaami parenteraalselt. Kui sellest ei piisa pinge, erutuse ning ärevuse kupeerimiseks, võib kaaluda karbamasepiini, valproaadi või liitiumi lisamist ravile (Tase D). Ohjeldusmeetmeid ja eraldamist tuleks rakendada ainult väga erandlikel juhtudel. Need juhtumid tuleb põhjalikult dokumenteerida ning patsiendile nende kasutamise vajadust selgitada. Kõikidel juhtudel peaks patsient saama oma arvamust väljendada ning seda arstiga arutada. Arst peaks nähema ohjeldatud või eraldatud patsienti nii sageli kui vajalik, tegemaks kindlaks muutusi patsiendi vaimses või kehalises seisundis. See peaks olema kooskõlas vastava riigi õigusaktidega.

Ülekaalukalt negatiivsete sümptomite ravi

Skisofreenia puhul esinevad negatiivsed sümptomid võib jaotada primaarselt negatiivseteks, mis on seotud skisofreenia tuumasümptomaatikaga, ja sekundaarseteks, mis on positiivsete sümptomite tagajärjeks (näit sotsiaalne isoleerumine, mis on tingitud paranoilisest luulust), seotud ekstrapüramidaalhäirete (näiteks antipsühhootikumidest põhjustatud akineesia), depressioonisümptomite (näit psühoosijärgne või farmakogeenne depressioon) või keskkonna teguritega (näit hospitalismist tingitud puudulik sotsiaalne stimulatsioon) (Carpenter jt 1985). Tänu oma farmakoloogilisele profiilile, eeskätt 5-HT_2A-retseptorite blokaadile on teise põlvkonna antipsühhootikumid esimese põlvkonna ravimitega võrreldes soodsama toimega negatiivsetele sümptomitele (Möller 2003). Kahjuks viidi suurem osa uuringuid läbi ägedas faasis või patsientidel, kellel esinesid nii positiivsed kui negatiivsed sümptomid, mistõttu negatiivsete sümptomite paranemine võis olla seotud sekundaarsete negatiivsete sümptomite taandumisega. Ravimitest tingitud ebasoovitavate kõrvaltoimete (ekstrapüramidaalhäired) ja depressioonisümptomite kattumine teeb uuringutulemuste interpreteerimise keerukaks. Lisaks hinnati suurt osa esimese põlvkonna antipsühhootikumide võrdlusannustest retrospektiivselt liiga kõrgeks; need annused seondusid suure ekstrapüramidaalhäirete esinemissagedusega. Isegi täpsemate statistiliste meetodite kasutamisel vajab tulemuste tõlgendamine ettevaatlikkust. (Möller jt 1995). Teiselt poolt võib atüüpiliste antispühhootikumide toime negatiivsetele sümptomitele olla tänu metaanalüüsi metodoloogilistele kitsaskohtadele alahinnatud (Möller 2003).

Esimese põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsus

Enamikes uuringutest ilmneb esimese põlvkonna antispühhootikumidega ka negatiivsete sümptomite paranemine, kuid uuringutes keskendutatakse peamiselt positiivsete sümptomite dünaamikale (Dixon jt 1995). Platseeboga võrreldes on esimese põlvkonna antispühhootikumide efektiivsus negatiivsete sümptomite suhtes tõendatud (Davis jt 1989). Isegi kui uuringutes negatiivseid sümptomeid hinnatakse, ei eristata primaarseid ja sekundaarseid negatiivseid sümptomeid. Võrdlusuuringud teise põlvkonna antipsühhootikumidega, millest tuleb juttu allpool, näitavad, et väiksemad annused on negatiivsete sümptomite ravis efektiivsemad. Uuringuid, mis hõlmaksid ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsiente, pole tehtud.

Teise põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsus

Amisulpiriid annuses kuni 800 mg/päevas osutus lühiajalistes kliinilistes uuringutes negatiivsete sümptomite suhtes efektiivsemaks kui haloperidool annuses 20 mg/päevas (Möller jt 1997) ja sama efektiivseks kui risperidoon annuses 8 mg/päevas (Peuskens jt 1999). Topeltpimedas 1 aasta kestnud paindlike annustega säilitusravi uuringus saavutati amisulpiriidiga suurem negatiivsete sümptomite paranemine kui haloperidooliga (Colonna jt 2000). Randomiseeritud pikaajalises topeltpimedas uuringus kestusega 1 aasta, mis hõlmas ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsiente ja võrdles 6 erinevat amisulpiriidi annust haloperidooliga, osutus amisulpiriid negatiivsete sümptomite suhtes mitte oluliselt efektiivsemaks (Speller jt 1997). Kahes uuringus kestusega vastavalt 6 nädalat (Boyer jt 1995) ja 6 kuud (Loo jt 1997) ostus amisulpiriid platseeboga võrreldes negatiivsete sümptomite suhtes efektiivsemaks annuses 100-300 mg/päevas 6 nädala ja 100 mg/päevas 6 kuu vältel. Lisaks osutus amisulpiriid platseeboga võrreldes negatiivsete sümptomite suhtes efektiivsemaks kahes kliinilises uuringus, mis hõlmas püsivalt ülekaalukalt negatiivsete sümptomite all kannatavaid patsiente (Palliere-Martinot jt 1995; Danion jt 1999). Metaanalüüsis (Leucht jt 1999, 2002; Leucht 2004) ostusid amisulpiriid, olansapiin ja risperidoon ägedas faasis patsientidel esimese põlvkonna antispühhootikumidega võrreldes negatiivsete sümptomite ravis efektiivsemaks. Kolmes väikest ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientide arvu hõlmavas kliinilise uuringus (Pichot ja Boyer 1989; Saletu jt 1994; Speller jt 1997), milles võrreldi amisulpiriidi haloperidooliga, esines küll trend amisulpiriidi kasuks, kuid puudus statistliselt oluline erinevus. Sellele vaatamata on amisulpiriid ainuke teise põlvkonna antipsühhootikum, mida on selles patsientide rühmas laialdaselt uuritud. Platseebo-kontrollitud uuringutes on amisulpiriid osutunud negatiivsete sümptomite ravis efektiivseks annuses 50-300 mg/päevas (Leucht 2004) (Tase A). Aripiprasool annuses 15 mg/päevas, kuid mitte 30 mg/päevas ja haloperidool 10 mg/päevas olid platseeboga võrreldes 4 nädalat kestnud kliinilises uuringus negatiivsete sümptomite ravis efektiivsemad (Kane jt 2002). Teises lühiajalises kliinilises uuringus oli aripiprasooli efektiivsus annustes 20 ja 30 mg/päevas negatiivsete sümptomite ravis võrreldav risperidooniga annuses 6 mg/päevas (Potkin jt 2003). Platseebo-kontrolliga uuringus osutus aripiprasool 6 kuu möödudes negatiivsete sümptomite ravis efektiivsemaks (Potkin jt 2003).Kliinilises uuringus kestusega 52 nädalat, milles võrreldi aripiprasooli 30 mg/päevas ja haloperidooli 10 mg/päevas, oli aripiprasool negatiivsete sümptomite ravis efektiivsem (Kasper jt 2003).

Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi aripiprasool on negatiivsete sümptomite ravis efektiivne (Tase A), puudub kogemus selle kasutamisest ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel. Klosapiin osutus efektiivseks avatud, võrdlusravimite uuringus ravimresistentsetel suures osas domineeriva negatiivse sümptomaatikaga patsientidel (Meltzer jt 1989; Meltzer 1992; Lindenmayer jt 1994); sama leiti topeltpimedas uuringus võrdluses kloorpromasiiniga (Kane jt 1988). Teises väikese patsientide arvuga topeltpimedas uuringus ei leitud klosapiini ja haloperidooli mõjus negatiivsetele sümptomitele mingit erinevust (Breier jt 1994). Eelpool nimetatud topeltpimedas võrdlusuuringus oli klosapiin annuses 500 mg/päevas negatiivsete sümptomite ravis statistiliselt oluliselt efektiivsem kui haloperidool 20 mg/päevas patsientidel, kelle ravivastus eelnevate ravimite puhul oli ebapiisav. Kirjeldatud erinevus oli siiski kliiniliselt tagasihoidlik (Volavka jt 2002). Kui üks metaanalüüs näitas klosapiini kerget eelist negatiivsete sümptomite ravis esimese põlvkonna antispühhootikumidega võrreldes (Wahlbeck jt 2004), siis teises metaanalüüsis ilmnes klosapiini ülekaal ravimresistentsetel patsientidel (Chakos jt 2001).

Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi klosapiini efektiivsus negatiivsete sümptomite ravis on tõendatud (Tase A), on selle kasutamise kohta ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel vähe andemeid. Olansapiin on ägedas faasis patsientide kliinilistes uuringutes negatiivsete sümptomite ravis platseebo ja haloperidooliga võrreldes efektiivsem (Beasley jt 1996a,b, 1997; Tollefson jt 1997). Pikendatud uuringus ei olnud 24 nädala möödudes olansapiini ja haloperidooli toimes negatiivsetele sümptomitele statistliselt olulist erinevust (Hamilton jt 1998). Kirjeldatud uuringute analüüs näitas, et suuremat osa negatiivsete sümptomite muutustest võib seletada teiste põhjustega, nagu positiivsed sümptomid, depression ja ekstrapüramidaalhäired (Tollefson jt 1997). Kui ühes lühiajalises topeltpimedas randomiseeritud uuringus oli olansapiin (kesmine annus 17,2 mg/päevas) negatiivsete sümptomite ravis efektiivsem kui risperidoon (keskmine annus 7,2 mg/päevas) (Tran jt 1997), siis teises uuringus (olansapiin keskmiselt 12,4 mg/päevas ja risperidoon 4,8 mg/päevas) seda tulemust korrata ei õnnestunud, tõenäoliselt seoses sellega, et risperidooni väiksem annus tekitab vähem ekstrapüramidaalhäireid (Conley ja Mahmoud 2001).

Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi olansapiini efektiivsus negatiivsete sümptomite ravis on tõendatud (Tase A), on selle kasutamise kohta ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel vähe andmeid. Ühes ägedas faasis patsiente hõlmavad kliinilises uuringus oli kvetiapiin negatiivsete sümptomite ravis platseebost efektiivsem ainult suuremas annuses (750 mg/päevas) (Small jt 1997), teises uuringus aga kõikides terapeutilistes annustes vahemikus 75 – 750 mg/p, kusjuures parim efekt saavutati annusega 300 mg/päevas (Arvanitis jt 1997). Haloperidooliga võrreldes (12 mg/päevas) ei täheldatud olulist erinevust (Arvanitis jt 1997), kloorpromasiiniga võrreldes (750 mg/päevas) ilmnes kvetiapiini puhul trend suurema efektiivsuse suunas (Peuskens ja Link 1997). Kokkuvõttes on teise põlvkonna antipsühhootikumide efektiivsus sarnane esimese põlvkonna ravimitega, kuid nende eelised negatiivsete sümptomite ravis pole veenvalt tõendatud (Cheer jaWagstaff 2004) (Tase A). Risperidoon osutus negatiivsete sümptomite ravis haloperidoolist ja platseebost efektiivsemaks ainult annuses 6 mg/päevas (Peuskens jt 1995). Statiline kordusanalüüs näitas ühes uuringus otsest toimet negatiivsetele sümptomitele (Möller 2003). Osaliselt ravimresistentsetel skisofreeniapatsientidel oli risperidooni toime negatiivsetele sümptomitele võrreldav klosapiini ja perfenasiiniga (Möller 2003). Topeltpimedas võrdlusuuringus olansapiiniga oli risperidooni toime negatiivsetele sümptomitele samaväärne või väiksem (Tran jt 1997; Conley ja Mahmoud 2001). Säilitusravis kirjeldati risperidoonil haloperidooliga võrreldes soodsat toimet negatiivsele sümptomaatikale (Csernansky jt 2002). Kuue topeltpimeda kliinilise uuringu põhjal valminud metaanalüüs, milles võrreldi risperidooni esimese põlvkonna antispühhootikumidega, kinnitas risperidooni oluliselt soodsamat toimet negatiivsetele sümptomitele (Carman jt 1995). Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi risperidooni efektiivsus negatiivsete sümptomite ravis on tõendatud (Tase A), on selle kasutamise kohta ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel vähe andmeid.

Tsiprasidoon osutus negatiivsete sümptomite vähenemisel ühes lühiajalises kliinilises uuringus platseebost efektiivsemaks (Daniel jt 1999), kuid teises uuringus ei olnud see erinevus statistliselt oluline (Keck jt 1998). Mõlemad uuringud olid läbi viidud ägedas faasis patsientidega. Topeltpimedas randomiseeritud jätku-uuringus kestusega üle aasta, mis hõlmas kroonilise skisofreenia patsiente, kellel olid ülekaalus negatiivsed sümptomid, leiti uuringu lõppedes tsiprasidooniga (annused 40, 80 ja 120 mg/päevas) statistliselt oluline negatiivsete sümptomite paranemine platseeboga võrreldes (Arato jt 2002). Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi tsiprasidooni efektiivsus negatiivsete sümptomite ravis on tõendatud (tTase A), on selle kasutamise kohta ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel vähe andmeid (Tase C). Andmed zotepiini suurema efektiivsuse kohta negatiivsete sümptomite ravis võrreldes esimese põlvkonna antispühhootikumidega on varasemates uuringutes vastukäivad (Möller 2003). Hilisemad topeltpimedad uuringud kinnitasid zotepiini olulist eelist võrreldes haloperidooli (Petit jt 1996) või kloorpromasiiniga (Cooper jt 2000a). ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientide platseebo-kontrollitud uuringus ei õnnestunud zotepiini efektiivsust tõestada (Möller jt 2004). Topeltpimedas ägenemise ennetamise uuringus ei leitud platseeboga võrreldes negatiivsete sümptomite vähenemises 26 nädala vältel olulist erinevust (Cooper jt 2000b). Kokkuvõttes võib öelda, et kuigi tsotepiini efektiivsus negatiivsete sümptomite ravis on tõendatud (Tase A), siis selle kasutamise kohta ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel andmed puuduvad.

Antidepressantide efektiivsus

Hoolimata atüüpiliste antispühhootikumide rakendamisest kasutatakse ülekaalukalt negatiivsete sümptomitega patsientidel täiendava ravimina antidepressante (APA 2004). Selle ravitaktika roll on endiselt ebaselge, kuna olemasolevate uuringute (enamik on tehtud SSRI-dega) tulemused on vastukäivad; sageli ei vasta need uuringud metodoloogilistele nõudmistele (Möller jt 2004). Üks varasem kliiniline uuring näitas, et pikatoimelisele esimese põlvkonna antispühhootikumile lisatud imipramiin võib anda tulemusi negatiivsete sümptomite osas stabiilses seisundis ambulatoorsetel patsientidel (Siris jt 1991), samas kui desipramiini või amitriptüliini lisamine ägedas faasis patsientide ravile halvendas ravivastust antipsühhootikumile, vähendamata seejuures depressiooni (Kramer jt 1989). Maprotiliiniga ei saavutatud topeltpimedas crossover-uuringus olulist efekti (Waehrens ja Gerlach 1980). Kuues platseebo-kontrolliga uuringus SSRI-dega, kus olid vaatluse all negatiivsed sümptomid, osutus kergelt efektiivsemaks raviskeem, mille puhul depooantipsühhootikumile oli lisatud 20 mg fluoksetiini (Goff jt 1995); teises uuringus ilmnes oluline negatiivsete sümptomite taandumine fluoksetiiniga (Spina jt 1994), kusjuures neljas uuringus ei leitud SSRI-del platseeboga võrreldes eeliseid. Nimetatud uuringutes kombineeriti fluoksetiini klosapiiniga (Buchanan jt 1996) või kasutati fluoksetiini (Arango jt 2000), tsitalopraami (Salokangas jt 1996) või sertraliini (Lee jt 1998) kombineerituna esimese põlvkonna antispühhootikumidega. Neljas uuringus antipsühhootikumile lisatud fluvoksamiiniga (100 mg/päevas) saavutati positiivseid tulemusi (Silver ja Nassar 1992; Silver ja Shmugliakov 1998; Silver jt 2000, 2003), samal ajal kui maprotiliini lisamine (100 mg/päevas) efekti ei andnud (Silver ja Shmugliakov 1998). Topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus saavutati mirtasapiiniga suurem negatiivsete sümptomite paranemine 6 nädala möödudes (Berk jt 2001). Vastupidiselt sellele ei avaldanud 8 mg/päevas reboksetiini topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus negatiivsetele sümptomitele mingit mõju (Schutz ja Berk 2001). Platseebo-kontrolliga uuringus ei saadud antipsühhootilisele ravile lisatud selegiliiniga mingit efekti (Jungemann jt 1999). Kokkuvõttes võib öelda, et andmed antidepressantide mõju kohta skisofreenia negatiivsetele sümptomitele on piiratud (Tase C), eriti kui silmas pidada, et negatiivsete sümptomite eristamine depressiooni sümptomitest on teatue juhtudel keeruline. Kuna enamik uuringutest viidi läbi kombinatsioonis esimese põlvkonna antispühhootikumidega, võivad tulemused teise põlvkonna antipsühhootikumidega erinevaks osutuda, kuigi see pole väga tõenäoline (APA 2004). Tritsükliliste antidepressantide lisamine ägedas faasis patsientide ravis võib psühhoosisümptomeid süvendada.

Teiste ravimite efektiivsus

Varasemad uuringud on näidanud, et liitiumi lisamine antipsühhootilisele ravile spetsiifiliselt parandas negatiivseid sümptomeid (Small jt 1975; Growe jt 1979), kuid hilisemad uuringud ja metaanalüüsid seda fakti ei kinnitanud (Leucht jt 2004). On mõningaid andmeid, nagu d-tsükloseriini lisamisest (Möller 2003, APA 2004) ning d-seriini kombinatsioonist esimese põlvkonna antispühhootikumide või risperidooniga negatiivsete sümptomite ravimisel (Tsai jt 1998). Lisaks pole selgeid tõendeid östrogeenide kombinatsioonist kognitiivseid protsesse soodustavate ravimitega, kuid pilootuuringute tulemused on olnud paljutõotavad (Möller 2003). Täiendavatest ravitaktikatest võib lugeda järgmises peatükis (vt ravimresistente skisofreenia).

Soovitused

Negatiivsete sümptomite ravis tuleks eelistada teise põlvkonna antipsühhootikume (Tase A). Atüüpilistest antipsühhootikumidest tundub amisulpiriidil teiste ees eeliseid olevat; see on ka ainuke ravim, millega on selles skisofreeniapatsientide rühmas mitmeid uuringuid tehtud (Tase A). Klosapiinil võib teiste antipsühhootikumidega võrreldes eeliseid olla, eriti kui on tegemist ravimresistentse skisofreeniaga (Tase B). Ebapiisava ravivastuse korral võib abi olla kombineeritud ravist SSRI-de (Tase B) ja mirtasapiiniga (Tase C). Hoolikalt tuleb silmas pidada farmakokineetilisi koostoimeid SSRI-dega. Eksperimentaalses lähenemises võib mõelda täiendavast ravist glutamaatergiliste ravimite või östrogeenidega.

Kognitiivsete sümptomite ravi

Neurokognitiivset defitsiiti on peetud skisofreenia oluliseks tunnusjooneks, võib-olla koguni tuumasümptomiks. Kognitiivne funktsioon on seotud skisofreenia üldiste ja spetsiifiliste funktsionaalsete tagajärgedega ning kognitiivsed häired on patsientide funktsionaalse staatuse varieeruvuse põhjuseks (Green 1996). Teise põlvkonna antipsühhootikumid on esimese põlvkonna ravimitega võrreldes soodsama mõjuga kognitiivsele funktsioonile, kuid tuleb silmas pidada, et kognitsiooni hindamise metoodika on siiani olnud paljudes kliinilistes uuringutes puudulik (Harvey ja Keefe 2001).

Esimese ja teise põlvkonna antispühhootikumide efektiivsus

Ülevaadetes ja valdavas osas uuringutes ei avalda esimese põlvkonna antispühhootikumid kognitsioonile mõju või on see tagasihoidlik (Cassens jt 1990; Sharma 1999), samas kui ravimite ülimalt lai terapeutiline vahemik koos ekstrapüramidaalhäirete ning antikoliinergiliste ravimitega võis kognitsioonile mõju avaldada. Kahekümne kliinilise uuringu metaanalüüsis (11 ravivahetusega uuringut, 4 randomiseeritud ja avatud võrdlusuuringut ja 5 randomiseeritud topeltpimedat uuringut) selgus, et teise põlvkonna antipsühhootikumid parandasid esimese põlvkonna antispühhootikumidega võrreldes suuremal määral kognitsiooni olulisi aspekte (Harvey ja Keeefe 2001) (Tase A). Teatud kognitiivsete sümptomite osas leidis see kinnitust ka randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis võrdles olansapiini, risperidooni, klosapiini ja haloperidooli toimet patsientidel, kellel konventsionaalsete antispühhootikumidega oli saadud ebapiisav ravivastus (Bilder jt 2002). Süstemaatilises ülevaates ilmnes teise põlvkonna antipsühhootikumide (klosapiin, risperidoon, olansapiin, kvetiapiin ja zotepiin) soodne toime patsientide neurokognitiivsetele funktsioonidele esimese põlvkonna antispühhootikumidega võrreldes; kuigi mõnede teiste uuringute tulemused olid vastukäivad ning uuringutel oli erinevaid metodoloogilisi puudujääke (Weiss jt 2002). Lisaks ilmnes olansapiinil ja ziprasidoonil ägedas faasis statsionaarsetel patsientidel läbiviidud randomiseeritud topeltpimedas uuringus sarnane kognitiivseid funktsioone parandav toime võrreldes eelneva raviga (enamasti haloperidool või risperidoon) (Harvey jt 2004). Vastupidiselt nendele tulemustele ei ilmnenud risperidoonil annuses 6 mg/päevas võrreldes haloperidooli madala annusega (5 mg/päevas) randomiseeritud topeltpimedas uuringus 2 aasta jooksul tugevamat toimet kognitiivsetele häiretele (Green jt 2002). Esmase psühhoosiepisoodiga patsientidel läbiviidud randomiseeritud topeltpimedas uuringus oli olansapiinil (keskmine annus 9,6 mg/päevas) neurokognitiivsete häirete suhtes ainult väike eelis haloperidooli väikese annusega (keskmiselt 4,6 mg/päevas) võrreldes (Keefe jt 2004).

Soovitused

Kognitiivsete häiretega skisofreeniapatsientidel on teise põlvkonna antipsühhootikumidel väike eelis esimese põlvkonna antispühhootikumide ees (Tase A), kuigi uuringute tulemused on vastukäivad. Enne teise põlvkonna antipsühhootikumidele üleminekut eesmärgiga parandada patsiendi kognitiivset funktsiooni tuleks arvestada kaasuvat ja varasemat ravi ning ravimite annuseid.

Ülekaalukalt katatoonsete sümptomite ravi

Väljendunud katatoonsed sümptomid esinevad ligemale 10 %-l psühhiaatrilisse statsionaari hospitaliseeritud patsientidel (Blumer 1997). Kui katatoonset skisofreeniat diagnoositakse umbes 5%-l esmase psühhoosiga patsientidest (Jablensky jt 1992), on pahaloomuline katatoonia ülimalt haruldane. Pahaloomulise katatoonia eristamine pahaloomulisest neuroleptilisest sündroomist võib mõnikord olla võimatu, mida tuntakse “katatoonse dilemma” nime all (Lausberg ja Hellweg 1998).

Esimese põlvkonna antispühhootikumide efektiivsus

Antipsühhootikumid, eriti esimese põlvkonna antispühhootikumid on katatoonia ravis väheefektiivsed (Zemlan jt 1986; Hawkins jt 1995) (Tase C). Lisaks on varasemate või käigusolevate katatoonsete sümptomitega patsiendid eriti vastuvõtlikud pahaloomulise neuroleptilise sündroomi suhtes (Lausberg ja Hellweg 1998). Seetõttu ei pruugi antipsühhootikumid, eriti D₂-retseptorite blokaatorid katatoonia ravis soodsalt mõjuda või võivad sümptomeid koguni süvendada (Blumer 1997).

Teise põlvkonna antispühhootikumide efektiivsus

Mõned juhtumikirjeldused lubavad oletada, et teise põlvkonna antipsühhootikumid, sealhulgas amisulpiriid (French ja Eastwood 2003), klosapiin (Lausberg ja Hellweg 1998; Gaszner ja Makkos 2004), olansapiin (Martenyi jt 2001), risperidoon (Poyurousky jt 1997; Kopala ja Caudle 1998; Hesslinger jt 2001; Valevski jt 2001) ja zotepiin (Harada jt 1991) võivad katatoonsete sümptomite ravis olla efektiivsemad kui esimese põlvkonna antispühhootikumid (Tase D).

Muud ravimid.

Bensodiasepiinid on olnud efektiivsed ägedate katatoonsete reaktsioonide ravis (Rosebush jt 1990; Ungvari jt 1994; Bush jt 1996; Lee jt 2000) ning mõjusid kroonilise katatoonia korral soodsalt ka antipsühhootikumidele lisatuna (Ungvari jt 1999) (Tase C). Väljendunud katatoonsete sümptomitega patsiendid said kõige suuremat kasu EKR-ist, kuid need andmed on piiratud seoses meeleoluhäiretega patsientide kaasamisega. Suurem osa andmeid EKR-I efektiivsusest pärineb juhtumikirjeldustest ning avatud prospektiivsetest uuringutest (Bush jt 1996; Petrides jt 1997; Suzuki jt 2003) (Tase C). juhtumikirjeldustel põhinevates ülevaadetes osutus EKR sama efektiivseks kui lorasepaam (paranemine vastavalt 85% ja 79%) ning andis paremaid tulemusi pahaloomulise katatoonia korral (Hawkins jt 1995). Ülalmainitud uuringud kinnitavad, et EKR on efektiivne katatoonse skisofreeniaga patsientidel, kes pole reageerinud esmavaliku ravile lorasepaamiga (Tasel D) (APA 2004).

Soovitused

Bensodiasepiinid, näiteks lorasepaam, on efektiivsed ja ohutud katatoonia valikravimid (Tase C). Kui on vajalik kiire lahendus (pahaloomuline neuroleptiline sündroom) või lorasepaam ei anna efekti, tuleks kaaluda EKR-i rakendamist (Tase C). Antipsühhootilist ravi alustades tuleks katatoonsete sümptomitega patsientidel eelistada teise põlvkonna antipsühhootikume, näiteks klosapiini, kuna nendega kaasneb väiksem pahaloomulise neuroleptilise sündroomi risk ja need on väidetavalt efektiivsemad (Tase D).

Ravi eri situatsioonides

Psühhiaatriline komorbiidsus

Suitsidiaalne käitumine. Tavahinnangu kohaselt 10 % skisofreeniahaigeid lõpetavad elu enesetapuga, suitsiidikatseid tehakse 2-5 korda enam ( näiteks Siris, 2001). Kohortuuringud on näidanud, et umbes 10% skisofreeniahaigetest oma esimesel haigusepisoodil teevad enesetapukatse, kusjuures hallutsinatsioonide esinemine ja eelnev suitsidaalne käitumine viitavad kõige kõrgemale riskile (Nordentoft jt 2002). Skisofreeniahaigete suitsidiaalsus on demograafiliselt seotud noore eaga, varase haigestumisega, meessooga, kõrgema sotsiaalmajandusliku taustaga perekonnast pärinemisega, kõrge intelligentsusega, kõrgete lootustega, vallalisusega, puuduliku sotsiaalse toetusega, haigusteadvusega ja hiljutise haiglaravilt lahkumisega. Samuti on suitsidiaalsus seotud langenud enesehinnanguga, stigmadega, hiljutise kaotuse või stressiga, lootusetusega, isolatsiooniga, vähese ravisoostumusega ja psühhoaktiivsete ainete kuritarvitamisega ( näiteks Siris, 2001). Kliiniliselt enim korreleeruvad suitsidaalsusega skisofreenia korral depressiivsed sümptomid ja depressiivne sündroom kuigi rasked psühhootilised ja paanikalaadsed sümptomid on samuti olulised ( näiteks Siris, 2001). Skisofreeniahaigete suitsiidikatsed on kõige sagedamini fataalsed, millest nähtub, et kasutatakse enim radikaalseid meetodeid (Beautrais 2001). Arvatakse, et erinevad geneetilised ja neurobioloogilised faktorid mõjutavad suitsidiaalset käitumist, võib-olla on tegemist skisofreeniaga mitteseotud geneetiliste faktoritega (Meltzer 2002). Enesetapp on skisofreeniahaigete seas juhtiv enneaegse surma põhjus (näiteks Meltzer 2002). Suitsiidimõtteid ja vastavaid avaldusi tuleb käsitleda patsiendi haiguskulu kontekstis, mille kohta saadakse võimalusel teavet patsiendilt, sugulastelt ja raviarstilt (APA 1997). Sellisel juhul on vajalik suitsiidiohtliku patsiendi vahetu jälgimine tema kriisiperioodide, oluliste keskkonnamuutuste, kõrgenenud distressi või depressiooni ajal. Võib osutuda vajalikuks tõsta ambulatoorsete visiitide sagedust haavatavatel perioodidel, kaasa arvatud vahetult pärast haiglast lahkumist (APA 1997).

Mõnedes avatud randomiseeritud uuringutes TPAP-sid EPAP-dega võrreldes võib leida suitsiidi ennetavat mõju. See efekt ei esine püsivalt (Keck jt 2000; Tondo 2001 jt; Barak jt 2004). Sellest järeldati, et suitsidaalse käitumise ennetamisel ei ole olulisi erinevusi atüüpiliste ja tüüpiliste antipsühhootikumide ega ainerühmade vahel (Tase C). Kui tegemist on suurenenud suitsiidiriskiga, siis avatud randomiseeritud uuringute kohaselt on klosapiin võrreldes teiste antipsühhootikumidega efektiivseim (Meltzer ja Okayli 1995; Meltzer jt 2003; Wagstaff ja Perry 2003) (Tase B).

Soovitused. Tuleb kaaluda kõrge suitsiidiriskiga patsientide hospitaliseerimist ja võtta tarvitusele suitsiidi ennetavad meetmed. On tähtis maksimaliseerida psühhoosi ja depressiooni ravi ja juhtida patsiendi suitsidiaalsust otseselt empaatilise ning toetava suhtumisega (APA 2004). Olulise ja pideva suitsiidiriski korral tuleks kaaluda klosapiinravi (Tase B).

Depressioon ja ärevus

Depressiivsed sümptomid võivad esineda skisofreenia kõikides faasides, näiteks prodromaalfaasis, esmases episoodis, varajases haigusperioodis ja remissioonis. Depressioon võib aidata kaasa skisofreenia residuaalsümptomite tekkele, kusjuures depressioon avaldub 7 kuni 75 %-l skisofreeniapatsientidest (Siris 2000). Depressioonisümptomeid tuleb eristada antipsühhootikumide kõrvaltoimetest ( kaasa arvatud ravimindutseeritud düsfooria, akineesia ja akatiisia) ja skisofreenia primaarsetest negatiivsetest sümptomitest (APA 2004). Kui kahtlustatakse antipsühhootikumi poolt indutseeritud düsfooriat, siis ravimi annuse redutseerimine võib aidata, alternatiivina võiks vahetada ravimi vähema tõenäosusega ekstrapüramidaalsümptome tekitava preparaadi vastu (näiteks TPAP). Mõned EPAP-d ( näiteks tioridasiin) ( Dufresne jt 1993) ja TPAP-d näivad efektiivsemad skisofreenia depressiivsete sümptomite ravimiseks. Soovituslikult on TPAP-d võrreldes EPAP-dega selles suhtes eelistatud kuigi tõendeid ei ole piisavalt (näiteks Tollefson jt 1998; Peukens jt 2000; Möller 2005a) (vt. Alalõiku 2.3.1.2. TPAP tõhusus). Akuutses haigusperioodis võivad depressiivsed sümptomid paraneda paralleelselt psühhoosiga tänu antipsühhootilisele ravile ( Möller 2005b). Kuna antidepressandid võivad halvendada psühhoosi ägedas faasis, on nad eelkõige näidustatud lisaravimina skisofreenia stabiilses faasis. (Mulholland ja Cooper 2000). Antipsühhootikumidele lisatud antidepressiivne ravi on näidustatud kui sümptomid täidavad raske depressiooni kriteeriumid või nad on tõsised või põhjustavad märkimisväärset distressi (kaasnevad suitsiidmõtted) või funktsioonihäiret (DGPPN 1998; APA 2004). Tritsüklilisi antidepressante on esmaselt uuritud psühhoosijärgse depressiooni ravis (Siris jt 2000) (Tase B). Skisofreeniapuhuse depressiooni ravimisel on ka teised antidepressandid, näiteks SSRI-d ja kahetoimelised tagasihaarde inhibiitorid on osutunud kasulikeks ( Siris 2000) (Tase B). Siiski ühes randomiseeritud uuringus ei leitud sertraliinil märkimisväärset eelist platseebo ees ja uuring näitas platseebo tugevat toimet (Addington jt 2002). Üks väike randomiseeritud uuring näitas postpsühhootilises depressioonis sertraliini ja imipramiini toime võrreldavat tõhusust kuid toime kiiremat algust sertraliini korral (Kirli ja Caliskan 1998). Siiski on väga vähestes uuringutes uuritud antidepressantide toimet TPAP-ga ravitud patsientidel, mistõttu on raske hinnata antidepressantide efektiivsust lisaravimina. Antidepressante kasutatakse samades annustes, mida kasutatakse raskete depressiivsete häirete ravis (APA 2004). Võimalikud on antidepressantide, näiteks SSRI-de (selliste nagu fluoksetiin, paroksetiin ja fluvoksamiin) farmakokineetlised interaktsioonid teatud antipsühhootikumidega, kuna SSRI-d on tsütokroom P450 ensüümi inhibiitorid ja seeläbi suurendavad antipsühhotikumide taset plasmas. Samuti võib tõusta mõnede antidepressantide tase veres samaegse antipsühhootikumide manustamisega.

Agressiivne käitumine

Vaatlevate ja retrospektiivsete kohortuuringute põhjal vägivaldne käitumine esineb sagedamini (ligi neli korda) skisofreeniahaigetel kui vaimselt tervetel (Angermeyer 2000). Metaanalüüside kohaselt noorem iga, suurem hospitaliseerimiste arv, kaasnev düssotsiaalne isiksushäire ja varasemad õigusrikkumised olid ühiskonnas elavate skisofreeniahaigete vägivaldsust ennustavateks faktoriteks (Bonta jt 1998). Skisofreeniapuhuse vägivaldsuse muud riskifaktorid on järgmised: varasemad arestid, sõltuvusainete kuritarvitamine, hallutsinatsioonide esinemine, luululine või veider käitumine, neuroloogilise kahjustuse esinemine ja meessugu, vaesus, tööoskuste puudumine, harimatus ja vallalisus (APA 1997). Vägivalla sihtmärkideks on sageli sugulased, näiteks vanemad (Angermayer 2000). Vägivalla ja sellega seotud mõtete riskifaktorite äratundmine on osa psühhiaatrilisest hinnangust. Kui patsient kujutab endast tõsist ohtu teistele inimestele, peab psühhiaater kooskõlas õigussüsteemiga tegema parima otsuse, et kaitsta teisi inimesi võimalikust kahjust (APA 1997). Skisofreeniahaigete agressiivsust ja ründavust efektiivselt ohjata käitumusliku teraapiaga, piirangute seadmisega ja „rahulikuks rääkimise“ tehnikaga (ärakuulamisega) (APA 2004). Ravi põhiosaks jäävad antipsühhootikumid; antikonvulsantide (näiteks Citrome jt 2004), liitiumi ja suures annuses beetablokaatorite (näiteks propranolool, pindolool) (näiteks Caspi jt 2001) kasulikkuse kohta on samuti andmeid (Tase C) (APA 2004). TPAP-d, näiteks risperidoon (näiteks Chengappa jt 2000; Aleman ja Kahn 2001) ja eriti klosapiin (näiteks Chengappa jt 2002) osutusid mõjusaiks vaenuliku ja agressiivse käitumise ravis (Tase C). Erakorralist ravi on juba käsitletud eelnevas lõigus ( Agiteerituse ravi).

Sõltuvushäired

Sõltuvusainete kuritarvitamine skisofreeniahaigete hulgas on väga levinud, olles tõusnud kõige sagedasemaks skisofreeniaga kaasuvaks psüühikahäireks (Cuffel jt 1993). Eluaegne hinnatud prevalents sõltuvusainete kuritarvitamises skisofreeniahaigetel on vahemikus 15-65% (Kovanaszay jt 1997; Regier jt 1990; Wobrock jt 2004). Levimus varieerub sõltuvalt skriinimisvahenditest, hindamiskohast (haigla või ambulatoorne) ja sõltub erinevatest sotsiaalsetest ja kultuurilistest faktoritest. Hiljutistes uuringutes leiti sõltuvusainete kuritarvitamise või sõltuvuse prevalents skisofreeniahaigetel kuuekuune vastavalt 27% ja eluaegne ca. 60% (Fowler jt 1998).

Komorbiidne sõltuvusainete (mitte alkohooli) eluaegne väärtarvitamine leiti 16 % kogu populatsioonist, kanepi kuritarvitamine leiti 60% alla 36 -aastastel meessoost skisofreeniahaigetel ( Duke jt 2001). Kaasuv sõltuvusainete tarvitamine on seotud sagedasemate ja pikemate hospitaliseerimistega ja teiste negatiivsete tagajärgedega, sealhulgas sagedasemate ägenemistega isegi esmase episoodiga patsientidel-Samuti on sõltuvusainete tarvitamine seotud halvema ravisoostumusega, tõusnud EPS sagedusega, deda nii üldiselt kui ka antipsühhootilise ravi ajal, töötusega, kodutusega, kuritegevusega, vangistusega, suitsiidiohuga ja HIV-infektsiooni haigestumusega (näiteks Mueser jt 1990; Olivera jt 1990; Soyka jt 1993; Linszen jt 1994; Blanchard jt 2000; Mueser jt 2000; Goldham jt 2002; Hunt jt 2002; Lacro jt 2002). Peale legaalsete sõltuvusainete nagu tubaka ja alkoholi kuritarvitamise, tundub kanep olevat kõige levinum skisofreeniahaigete poolt kuritarvitatav keelatud aine ja seda peetakse oluliseks riskifaktoriks skisofreenia välja kujunemisel ( Bersani jt 2002; Caspari ja Wobrock 2004). Sõltuvusainete kuritarvitamine või sõltuvuse olemasolu jääb tihti märkamata, eriti sellisel patsiendil, keda nähakse akuutses psühhootilises episoodis. Kuna patsiendi poolt saadud info on tihti ebausaldusväärne, siis on ainete tarvitamise kahtlusel näidustatud erinevate uuringute andmed nagu laboritestid (maksafunktsioon) ja ainete sõeltestid (uriin ja veri). Sõltuvusainete efekt skisofreenia sümptomitele varieerub, tehes raskeks ainete tarvitamise mõju eristamise psühhoosist (APA 2004). Kuritarvitatud ained võivad võimendada hallutsinatsioone, paranoiat või ärevust eelnevalt psühhootilisel patsiendil (Dixon jt 1991). Antipsühhootikumid ei pruugi taandada neid psühhomimeetilisi efekte (Gawin 1986). Mõningatel juhtudel võib osutuda äärmiseks raskeks eristada skisofreeniat sõltuvusainest indutseeritud psühhoosist.

Võtmeküsimus nimetatud populatsiooni ravis on luua taoline terapautiline lähenemine, mis integreerib sõltuvusainete kuritarvitamise ravi ja skisofreenia ravi. ( Ridgely ja Jerrel 1996; Drake ja Mueser 2000; Wobrock jt 2004). Paljud programmid pakuvad seda ühendust läbi interdistsiplinaarse meeskonna, kus on nii skisofreenia kui ka sõltuvusainete kuritarvitamise ravi kogemus. See ravivorm hõlmab endas juhtumikorralsudt, perekonna kaasamist, majutust, rehabilitatsiooni ja farmakoteraapiat. See sisaldab samuti etapilist patsiendi motiveerimist, kes ise ei tunneta vajadust sõltuvushäire raviks ja käitumuslikku sekkumist nende jaoks, kes proovivad saavutada ja säilitada karskust. Uuringud näitavad, et kombineeritud raviprogrammid koos motivatsiooniliste elementidega, psühholoogilise koolitusega ja kognitiiv-käitumusliku teraapiaga väldivad otsest konfrontatsiooni ning võivad olla efektiivsed vähendamaks sõltuvusainete kasutamist ja psühhootiliste dekompensatsioonide raskust ning sagedust. (Hellerstein jt 1995; Addington ja El-Guebaly 1998; Drake ja Mueser 2000; Barrowclough jt 2001; Clark 2001; Baker jt 2002).

Komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigete kohta prospektiivsed randomiseeritud uuringud puuduvad ning antipsühhootilise ravi soovitused lähtuvad põhiliselt skisofreenia uuringutest, kus sõltuvusainete kuritarvitamine on välistamise kriteerium. Vanemates ülevaadetes oli soovitatud antipsühhootiliseks raviks haloperidool annuses 5-10 mg/päevas ( maks. 20 mg/päevas) või alternatiivina flupentiksool 5-20 mg/päevas. (Soyka 1996; Wilkins 1997). Tugeva antikoliinergilise kõrvaltoimega antipsühhootikume peaks vältima, kuna sõltuvusained võivad tugevdada antikolinergilist efekti. Sõltuvusainete poolt põhjustatud positiivsed sümptomid taanduvad kiiresti abstinentsi ajal, järelikult sõltuvushäirega skisofreeniahaige ei vaja suuremat antipsühhootikumi annust kui sõltuvushäireta skisofreeniahaige ( Richard jt1985; Siris 1990; Wilkins 1997).

Kokaiini kasutavatel skisofreeniahaigetel tuleb antipsühhootilise ravi käigus võtta arvesse kokaiini indutseeritud hüpertermia intensiivistumise võimalust (Kosten ja Kleber 1988). Pikenenud absorptsioon, näiteks kanepi puhul läbi vistseraalse rasvkoe, võib põhjustada psühhomimeetilisi efekte ja farmakokineetilisi koostoimeid, eriti ravi algstaadimus. On leitud, et alkohol vähendab seerumi antipsühhootiliste ainete taset (näiteks flufenasiin) (Soni jt 1991).

Avatud uuringud tüüpiliste antipsühhootikumidega, eriti flupentiksooliga, ja haigusjuhtude seeriad näitavad efektiivsust komorbiidse sõltuvushäire vähendamisel. Komorbiidse alkoholsõltuvusega skisofreeniahaigetel vähenes flupentiksool dekanoaadiga (10-60 mg i/m iga kahe nädala tagant) märgatavalt alkoholi tarvitamine ja tung, kuid samal ajal psühhopatoloogia oli vaevumärgatavalt mõjutatud (Soyka ja Sand 1995; Soyka jt 2003). Lisaks kognitiivse funktsiooni paranemisele komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigetel (alkohol, kokaiin, marihuaana, bensodiasepiinid ja amfetamiin), kes said flupentiksool dekanoaati, märgati vähenemist sõltuvusainete tarvitamises ( Schilkrut jt 1988, Levin jt 1998). Kontrastiks neile leidudele oli flupentiksool dekanoaatravi (võrreldes platseeboga) seotud rohkemate ägenemistega alkoholsõltuvatel ilma komorbiidse skisofreeniata (Wiesbeck jt 2001). Uuringus, kus võrreldi ravi atüüpiliste ja konventsionaalsete antipsühhootikumidega, oli ravi atüüpiliste antipsühhootikumidega seotud alkoholi tarvitamise vähenemisega, ehkki mingeid erinevusi ei nähtud psühhopatoloogia ega ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete osas ( Scheller-Gilkey jt. 2003).

Atüüpilistest antipsühhootikumidest kõige rohkem on kogutud tõestust klosapiiniga komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigetel. Haigusjuhu kirjelduste, haigusjuhtude seeriate, ravimresistentsete patsientide retrospektiivsete analüüside põhjal on registreeritud klosapiiniga ravitutel vähenenud ainete tarbimine (alkohol ja kokaiin). Vähenenud sõltuvusainete tarvitamisega seotult paranesid enamuses haigusjuhtude seeriates ja retrospektiivsetes uuringutes (Lee jt 1998; Drake ja Muser 2000; Zimmet jt 2000) skisofreenia sümptomid (eriti negatiivsed) (Albanese jt 1994; Yovell ja Opler 1994; Marcus ja Snyder 1995; Tsuang jt 1999). see ei leidnud kinnitust kõigis retrospektiivsetes analüüsides (Buckley jt 1994 a, b). Kontrollitud uuringuid säilitusravi ja ägenemise ennetuse kohta ei ole teostatud. Klosapiiniga ravitud ravimresistentsetel skisofreeniahaigetel ei leitud erinevust korduvate hospitaliseerimise osas sõltuvusaineid tarvitavate ja mittetarvitavate patsientide vahel (Kelley jt 2003).

Klosapiini ordineerimisel kokaiinisõltuvuse puhul võib tõusta kokaiini seerumi kontsentratsioon ja seetõttu indutseerida kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Neil juhtudel on näidustatud klosapiini annuse tiitrimise faasis hoolikas monitooring (Farren jt 2000). Patsientidel püsivate psühhootiliste sümptomitega või ravi käigus klassikaliste antipsühhootikumidega tekkivate kõrvaltoimetega on soovitatav ravi klosapiiniga annuses 50- 600 mg päevas ( Soyka 1996: Wilkins 1997). Lisaks täheldati skisofreeniahaigetel suitsetamise vähenemist retrospektiivsetes ja prospektiivsetes uuringutes (vahetades haloperidooli klosapiini vastu) (McEvoy jt 1995; Procyshyn jt 2001, 2002). Risperidooniga teostatud väikese haigete hulgaga avatud prospektiivsetes uuringutes ning haigusjuhtudes leiti sõltuvusainete kasutamise ja tungi, sümptomatoloogia ja ägenemiste vähenemist võrreldes tüüpiliste antipsühootikumidega ( haloperidool, flufenasiin, kloorpromasiin) ( Gupta ja Basu 2001; Smelson jt 2002). Prospektiivses väikese valimiga pilootuuringus võrreldi olansapiini haloperidooliga ning leiti kokaiini tarvitamise vähenemine paralleelselt psühhopatoloogilia paranemisega (Tsuang jt 2002). Avatud prospektiivne kliiniline uuring näitas, et tüüpiliste antipsühhootikumide vahetamine olansapiini vastu peaks vähendama sõltuvusainete kasutamist ja parandama skisofreenia sümptomeid (Noordsy ja O`Keefe 1999; Littrell jt 2001). Kõrvaltoimena täheldati olulist kaalutõusu. Üks avatud prospektiivne uuring näitas, et olansapiin annuses 10-25 mg/päevas on efektiivne psühhiaatrilistele sümptomitele nii ilma komorbiidse sõltuvushäireta kui ka kaasuva sõltuvushäirega ravimresistentsetel patsientidel (Conley jt 1998). Avatud prospektiivses uuringus ja haigusjuhtudes soovitati, et kvetiapiin võib olla edukas vähendamaks tungi alkoholi ja kokaiini tarvitamiseks, ägenemiste vähendamiseks ning sümptomite paranemist komorbiidse sõltuvushäirega patsientidel ( Brown jt 2002; Weisman 2003). Retrospektiivses uuringus võrreldi klosapiini ja risperidooni efektiivsust alkoholi ja kanepit kasutatavatel skisofreeniahaigetel, klosapiiniga ravi pikendas rohkem karskust (Green jt 2003).

Kuna skisofreeniahaigetel ja kaasuva sõltuvushäirega patsientidel on depressiivsed sümptomid sagedased, tehti ka uuringuid tritsükliliste antidepressantidega. Leiti, et antidepressandi mõju võiks vähendada aine kasutamist ja tungi kokaiinsõltuvatel skisofreeniahaigetel. See järeldus tehti avatud uuringus (Ziedonis jt 1992) ja platseebokontrollitud uuringus desipraminiga (Wilkins jt 1997) ja imipramiiniga samaaegse antipsühhootilise raviga (Siris jt 1993). Antikolinergiliste toimete tõttu ei tohiks alustada ravi tritsükliliste antidepressantidega enne detoksifikatsiooni faasi lõppu. Teised tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimed võivad esile kutsuda hüpertensiivset kriisi samaaegse aine kasutamisega kaasuva adrenergilise stimulatsiooni tõttu ja võimendada psühhootilisi sümptome (Siris 1990).

Skisofreeniaga ja sõltuvushäiretega patsientide kohta puuduvad kontrollitud uuringud tungi vähendavate ravimite nagu akamprosaat ( mõjutab NMDA retseptoreid) ja naltreksoon (opiod retseptorite antagonist) osas. Naltreksooni on uuringute ülevaadetes kirjeldatud kui potentsiaalselt abistavat vahendit sõltuvushäirete ravis (Sernyak jt 1998; Maxwell ja Shinderman 2000). Tänu nende ravimite suurepärasele taluvusele võib neid määrata alkoholsõltuvale skisofreeniahaigele (Noordsy ja Green 2003). Disulfiraam võib siiski ise indutseerida psühhoosi, oletatavasti blokeerides dopamiin beetahüdroksülaasi (Ewing jt 1997, Major jt 1978, Noordsy ja Green 2003). Antipsühhootiliste ravimite metabolismi võimaliku kiirendamise tõttu on küsitav disulfiraami kasutamine komorbiidse alkoholsõltuvusega skisofreeniahaigetel, ehkki annuses 250-500 mg on leitud haigusjuhtude kirjeldustes raviefekt (Kofoed jt 1986; Mueser jt 2003). Kuna komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigetel on sagedasemad ekstrapüramidaalsümptomid, peaks kaaluma samaaegset või varast antikoliinergiliste ravimite, nagu näiteks biperideen, määramist (Soyka 1996). Suurema EPS- riskiga kaasuva sõltuvushäirega skisofreeniahaigete populatsioonil oleks õigustatud ravi alustamine atüüpiliste antipsühhootikumidega. Bensamiidide gruppi kuuluv antipsühhootikum tiapriid võiks olla düskineesiate korral valikravim. Tiapriid oletatavasti omab joomatungi vähendavat toimet ja seda on kasutatud alkoholi võõrutusravis (Soyka 1996). Vaatamata piiratud tõendustele on atüüpilised antipsühhootikumid soovitatud esmasravina komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigetel, toetudes teoreetilistele neurofarmakoloogilistele kaalutlustele ning aina kasvavale kliinilisele kogemusele (Krystal jt 1999; Noordsy ja Green 2003; Potvin jt 2003) (Tase D). Komorbiidse sõltuvushäirega skisofreeniahaigetel on sobiv langetada uuringute põhjal soovitatavat klosapiini läviannust (Tase D). Sagedase halva ravisoostumuse tõttu soovitatakse antipsühhootikumide nagu haloperidooli ja flupentiksooli depoovormi laiemat kasutamist nimetatud patsientide grupil. (Soyka 1996) (Tase D).

Kaasuvad somaatilised haigused.

Epidemioloogilised ülevaateuuringud osutavad, et skisofreeniahaigetel esineb enam mitmesuguseid kaasuvaid somaatilisi haigusi sh. südameveresoonkonna ja hingamisteede haigusi, suhkurtõbe ning nakkusnhaigusi. Kaasuvad kehalised haigused on tingitud mitmetest faktoritest sh. seotud skisofreenia enda, elustiili (nt. suitsetamine, uimastite tarbimine, ülekaalulisus, kehalise koormuse vähesus), keskkonna ja ravimitega (Jeste jt 1996). Seetõttu tuleb skisofreeniahaige raviplaani tegemisel ja kliinilisel käsitlemisel arvestada varasemat meditsiinilist anamneesi ja üldseisundit (APA 2004). Kuna psühhootilisel vaimse alaarenguga patsiendil on ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete ja hilisdüskineesi tekke risk kõrgem, soovitatakse teise põlvkonna antipsühhootikume ja iseäranis neid, millel on minimaalne EPS risk (nt. kvetiapiin) (APA 2004). Patsientidele, kellel esineb osteopeeniat või osteoporoosi, tuleks määrata antipsühhotikum, millel on minimaalne toime prolaktiinile. Lisaks tuleks vältida rinnavähiga naiste puhul prolaktiini tõstvaid antipsühhootikume või määrata neid ainult pärast patsiendi onkoloogiga konsulteerimist. Sellistel juhtudel on spetsiifiliselt näidustatud aripiprasool, mis osaliselt pärsib maha prolaktiini vabanrmist (APA 2004). Ülekaaluliste patsientide puhul on mõistlik analüüsida ravivalikuid eraldi (vaata kõrvaltoimetega toimetuleku lõiku ravijuhise vastavas peatükis). Ravi valikul peaks alati hindama antipsühhootilise ravi oodatavat kasu võrreldes potensiaalse võimalusega halvendada või mõjutada spetsiifiliste meditsiinilisete seisundite arengut. Pikenenud QT-aja sündroomi, bradükardia, teatud elektrolüütide häirete, südamepuudulikkuse või hiljutise südamelihase infarktiga patsiente ning patsiente,

kes tarvitavad QT-intrevalli pikendavaid ravimeid, ei tohiks ravida antipsühhootikumidega, mis veelgi pikendavad QT-intervalli või tõstavad torsades de pointes tüüpi arütmia riski. Need antipsühhootikumid on mh. tioridasiin, pimosiid, droperidool ja tsiprasidoon (Marder jt 2004). Ortostaatilise hüpotensiooni suhtes tundlikel patsientidel, sh. eakatel patsientidel, perifeerse veresoonkonna haiguse või raske kardiovaskulaarse seisundiga patsientidel ning teistel tugevasti nõrgestatud patsintidel tuleks kasutada alfa-retseptorite suhtes madala afiinsusega ravimeid (APA 2004). Ägeda suletud nurga glaukoomi, tõsise kõhukinnisuse, paralüütilise iileuse anamneesi, kusepeetuse, eesnäärme hüpertroofia või deliiriumi/dementsusega haigetele tuleks määrata antipsühhootikume, mis omavad vähest või ei oma üldse üldse antagonistlikku toimet koliinergiliste retseptorite suhtes. Uuringutes on osutatud tõenditele, et raske dementsusega patsientidel on risperidooni või olansapiiniga ravides tõusnud insuldirisk võrreldes platseeboga. Siiski selline kõrgendatud risk võib esineda ka EPAP või teiste TPAP- dega, kuid seda ei ole süstemaatiliselt uuritud. Klosapiini ei peaks kasutama hematoloogiliste häiretega patsientidel, eriti kui esineb neutropeenia (<1500/mm³), madal leukotsüütide arv (<3000/mm³) või anamneesis sarnane tundlikkus varasematele ravimitele (nt. kloorprotikseen, mianseriin). Maksahaiguste korral võib olla aeglustunud antipsühhootikumide metabolism ja on toksilisuse risk. Tuleb märkida, et kõik antipsühhootikumid madaldavad krambiläve, kõrgendatud risk on kloorpromasiinil, klosapiinil ja zotepiinil.

Vanemaealised patsiendid.

Keskealistest ja eakatest skisofreeniat põdevatest patsientidest umbes 20%-l esineb hilise algusega skisofreenia (algus peale 40. eluaastat) või väga hilise algusega skisofreeniataoline psühhoos (algus peale 60. eluaastat) (APA 2004). Vanemate inimeste ravitaktika on sarnane noorte inimeste omale ja sisaldab endas farmakoteraapia kombineerimist psühhosotsiaalsete sekkumistega (NICE 2002; APA 2004). Mitmed eaga seotud füsioloogilised muutused nt. langenud südame väljutusmaht, vähenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus, võimalik maksa metabolismi langus ja suurenenud rasvasisaldus muudavad ravimi imendumist, jaotumist, metabolismi ja väljutamist. Võrreldes nooremate patsientidega on geriaatrilised patsiendid näidanud enam ravivastuse varieeruvust ja suuremat tundlikkust ravimile. Kuigi liialt tugev ravivastus on eakatel tavalisem, ilmutab osa patsiente vähenenud idiosünkraatilisi ja isegi paradoksaalseid raviefekte. Soovitavad algannused eakatel patsientidel on 1/4 kuni 1/2 tavalisest täiskasvanu algannusest (APA 2004). Osaliselt eaga seotud dopamiini ja atsetüülkoliini ülekande vähenemisega ajus kipuvad eakad patsiendid antipsühhootikumide terapeutiliste ja toksiliste efektide suhtes olema tundlikumad. Seda laadi tundlikkus on eriti kõrge orgaanilise ajukahjustusega eakatel. Antipsühhootiliste ravimite sagedasemad kõrvaltoimed eakatel on mh. sedatsioon, ortostaatiline hüpotensioon, antikoliinergilised reaktsioonid, ekstrapüramidaalsümptomid (akatiisia ja parkinsonism, kuid mitte äge düstoonia) ja hilisdüskinees (nt. Jeste 2000). Kuna peaaegu kõik sagedamini kasutatavad antipsühhootilised ravimid on eakatel skisofreeniahaigetel võrdselt efektiivsed, peaks antipsühhootilise ravimi valik põhinema eeskätt kõrvaltoimete profiilil (kaasuvatest somaatilistest haigustest loe ravijuhise eelmisest peatükist) (APA2004).Kuues topeltpimedas kontrollitud uuringus, mis hõlmas skisofreeniahaigeidkeskmises vanuses rohkem kui 45 eluaastat, oli keskmineägenemiste suhtarv 6-kuulise jälgimisperioodi jooksul grupis, kus antipsühhootiline ravi lõpetati 39,9% samal ajal kui grupis, kus antipsühhootilist ravi jätkati oli see 11,4% (Jeste jt 1993). Sellest lähtudes oleks ravi jätkamine soovitatav. Eriti eakatel inimestel tuleks vältida tarbetut ravi mitme ravimiga ning antipsühhootikumide antikoliinergilised kõrvaltoimed tulevad rohkem esile ja muutuvad olulisemaks. Antipsühhootikumi või lisaravimi määramisel tuleks neid asjaolusid arvestada.

Soolised erinevused

Skisofreenia kliinilises svaldumises ja kulus on ilmsed mitmed soolised erinevused (näiteks Goldstein ja Tsuang 1990; Häfner 2000). Keskmine häire ilmnemise iga on naistel võrreldes meestega hilisem (34 eluaastat) ning kahe tipuga, millest teine ilmneb peale menopausi (Häfner 2000). Ilmselt tänu hilisemale algusele,paremale premorbiidsele toimetulekule ning östrogeenide kaitsvale mõjule on naistel haiguse kulg parem, neil on vähem negatiivseid sümptome ning rohkem afektiivseid sümptome. Samuti on neil parem ravivastus antipsühhootikumidele võrreldes meessoost patsientidega (Seeman 1986; Goldstein ja Tsuang 1990; Castle jt 1993, Häfner 2000).

Lisaks bioloogilistele teguritele mõjutavad positiivselt väljundit perekonna ja ühiskonna ootused, väiksem ravieelne ja -järgne uimastite tarvitamine ning parem toetus pereliikmetelt. Pereteraapia on naispatsientidele paremini vastuvõetav.

On leitud, et isegi arvesse võttes kehakaalu erinevusi, reageerivad esmase episoodiga naispatsiendid väiksematele antipsühhootikumide annustele kui mehed (Szymanski jt 1995; Leung ja

Chue 2000). On tõendeid, et postmenapausis naishaigetele on vajalikud suuremad annused (Leung ja Chue 2000). Naistel esineb sagedamini antipsühhootilisest ravist tingitud EPS ja hüperprolaktineemiat (Leung ja Chue 2000). Tänu hormonaalsetele muutustele võivad naised vajada antipsühhootikumide annuste alandamist menstruaaltsükli keskel ja annuste suurendamist mensese ajal (Castle jt 1995). Skisofreniahaigetel naistes on suurem risk saada füüsiliselt ja seksuaalselt ära kasutatud võrreldes ervete naiste ja meestega, mistõttu on vajalik taoliste juhtude väljaselgitamine ja vastav abi (Goodman jt 1997). Kokkuvõtteks on piiratud tõendus selle kohta, et naispatsiente võiks ravida väiksemate antipsühhootikumide annustega kui mehi (Tasand D). On vajalik täiendav info kontratseptsiooni, füüsilise ning seksuaalse ärakasutamise ning potentsiaalsete soopõhiste antipsühhootilise ravi riskide kohta (osteoporoos , rinnanäärme vähk) (Tasand D).

Rasedus ja imetamine.

Rasedate või imetavate skisofreeniahaigete naiste antipsühhootilise ravi eesmärgiks on tasakaalustada riske, mis on seotud ravimata psühhootiliste sümptomite ja ebapiisava sünnieelse hooldusega ning psühhotrooopsete ravimite toimega lootele, vastsündinule ja rinnatoidul olevale imikule (APA 2004). Eetilistel kaalutlustel ei ole kontrollitud uuringud antipsühhootikumidega raseduse ajal võimalikud. Seetõttu tuleneb teave riskidest nende toimeainete kohta loomkatsetest ja kontrollimata juhtumitest inimeste puhul. Kaks kõrgema riskiga perioodi lootele või vastsündinule on identifitseeritavad-kõrgeima teratoogeense riskiga esimene trimester ja sünnituse ajal tekkivad tüsistused (APA 2004). Psühhotroopsete ravimite kasutamine esimesel trimestril on võimalik ainult planeeritud raseduste ja täieliku arstliku kontrolli korral. Eriti tugeva toimega EPAP suhtes, mida on varasemalt laialdaselt kasutatud, on leitud suhteliselt vähe tõendust nende kahjustavast toimest. (Cohen ja Rosenbaum 1998; American Academy of Pediatrics 2000; Gold 2000). Andmed raseduse ajal kasutatud psühhotroopsete ravimite osas on seotud peamiselt klooorpromasiini ja haloperidooliga. Vähem informatsiooni kahjuliku toime kohta lootele on TPAP kohta. Olansapiiniga ravitute korral on teatatud spontaansest abordist, surnult sündimisest, enneaegsusest, loote väärarengutest, mitteoodatud perinataalsetest reaktsioonidest, tüsistustest raseduse ajal, sealhulgas diabeedi tekkest ja preeklampsiast ( Ernst ja Goldberg 2002). Iseeneslik raseduse katkemine, raseduse ajal tekkinud diabeet või selle halvenemine, raputatud lapse sündroom, vastsündinu krambid, gastroösofagaalne reflukshaigus ja üks loote emakassisene surmajuhtum on teada klosapiiiniga ravitute kohta ( Gentile 2004). Risperidooni kasutamisel on esinenud iseeneslikku raseduse katkemist ( MacKay jt 1998) ja üht corpus callosumi ageneesi ( Gentile 2004). Kahe raseda skisofreeniahaige ravijuhtumid kvetiapiiniga ei näidanud tüsistusi (Tenyi jt 2002; Taylor jt 2003). Juhtumite kirjeldused aripirasooli ja tsiprasidooniga puuduvad, sellal kui võimalikud teratogeensed mõjud on kirjeldatud loomkatsetes ( Gentile 2004). Süstemaatilise ülevaate kokkuvõttest nähtub, et olansapiin ja klosapiin ei tõsta teratogeensuse riski võrreldes tervete populatsiooniga. Teadmised li ja tsiprasidooni kohta on piiratud või puuduvad ( Gentile 2004). Suurenenud hüperglükeemia tekkerisk võib olla seotud olansapiin- ja klosapiinraviga ( Gentile 2004).Peale selle TPAP tarvitavad rasedad skisofreeniahaiged naised leiti olevat sageli rasvunud ning neil esines foolhappe vaegtarbimine ( see seondub kasvanud riskiga neuraaltoru defektidele) (Koren jt 2002). Lisaks on hulk uuringuid näidanud, et rasedad skisofreeniahaiged naised saavad suhteliselt viletsat sünnituseelselt abi, omavad enam sünnitusega seonduvaid tüsistusi ja nende järeltulijate hulgas on rohkem madala sünnikaaluga lapsi ja surnultsündinuid (APA 2004). Kaasaaitavateks faktoriteks võivad olla samuti madal sotsiaalmajanduslik staatus ja rohke suitsetamine või sõltuvushäired. Meeleolu stabilisaatorid ja bensodiasepiinid , võrreldes antipsühhootiliste ravimitega, on tunduvalt tihedamalt seotud loote väärarengute ja käitumuslike mõjudega, eriti hästi on tuntud naatriumvalproaadi teratogeenne toime (Ernst ja Goldberg 2002; American Academy of Pediatrics 2000; Gold 2000). Nende riski ja kasu suhe on teistsugune ja nendega jätkamine raseduse ja rinnaga toitmise ajal nõuab tugevat kliinilist õigustust.

Põhinedes kirjeldatud leidudele ja kaalutlustele, on soovitatav kindlasti sünnitusabi spetsialisti kaasamine, kes aitaksid vähendada rasedusega seotud riske ja kellega arutada farmakoloogilise ravi riske ja kasusid. Kui võimalik tuleb raseduse ajal võtta kasutusele skisofreenia mittefarmakoloogiline ravi ( RANZP 2003), ehkki sel puhul võib olla risk nii emale kui lapsele psühhoosi tõttu suurem, kui kasu ravimite tarvitamise lõpetamisest ( Working Group for Canadian Psychiatric Association 1998). Kui antipsühhootiline ravi on hädavajalik , tuleb kasutada minimaalset efektiivset annust ja erilist tähelepanu pöörata annuse alandamisele raseduse viimase kuu jooksul või ravi katkestamisele 5-10 päeva enne oodatavat sünnitust (APA 1997; Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998). Raseduse korral on siiani enam kogemusi EPAP ja selles seisundis TPAPde eelistatust pole näidatud (Gentile 2004). Mõned tugevatoimelised EPAP on näidanud ohutust ( näiteks haloperidool) ning neid tuleks kasutada eelisatult, kuid nii lühidalt kui võimalik ja annus peab olema piisavalt madal vältimaks EPS ja antiparkinsonistlikke ravimeid (APA 1997; DGPPN 1998, Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998).

Antiparkinsonistlikke ravimeid tuleb eriti vältida esimesel trimestril (APA 1997) ja ei tohiks läbi viia ravi fenotiasiinidega (DGPPN 1998). Peale sünnitust tuleb kaaluda EPAP või TPAP kasutamise jätkamist täisannuses suurenenud sünnitusjärgse psühhoosi riski tõttu (APA 1997, Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998).

EKR efektiivsus rasedatel naistel on eeldatavasti sarnane mitterasedate naistega, kuid randomiseeritud tõendus puudub (UK ECT Group 2002). Üle 330 juhtumikirjeldusele ja koondülevaatele toetudes leiti, et tüsistuste hulk kaldub olema madal ( umbes 1%) ning sisaldab: 4 varajaste tuhude juhtumit, 5 nurisünnitust, 5 kaasasündinud väärarengut ning 3 surnult sünni või loote surmajuhtumit ( Miller 1994; UK ECT Group 2002). Sellepärast EKR soovitatakse mitmetes ravijuhistes ühe võimaliku ravimeetodina kui farmakoloogiline antipsühhootiline ravi ei ole kohandatav ( APA 1997; DGPPN 1998).

Kuna antipsühhootilised preparaadid akumuleeruvad/ kuhjuvad rinnapiimas (eriti on jälgitud klosapiini ja on olemas vaid üksikud kirjalikud teated) pole rinnaga toitmine soovitatav naistel, kes tarbivad antipsühhootilisi ravimeid ( Gentile 2004). On olemas konsensus mitmete erinevate ravijuhiste hulgas, et rinnaga toitmist tuleb vältida, kui ema tarvitab antipsühhootilist ravi (APA 1997; DGPPN 1998; Working Group for the Canadian Psychiatric Association 1998).

Varane sekkumine algavas prodromaalfaasis

Alalävised (prodroomsed) psühhootilised nähud ,mis põhjustavad töövõime langust , näitavad suurt riski kujuneda psühhoosiks, eriti kui peres on olemas psühhoosi anamnees( McGorry jt 2003). Sellepärast peaks koormatud pereanamneesiga inimesi aktiivselt hõivama vaimse seisundi ja ohutuse hindamisse ning regulaarsesse monitooringusse. See peaks olema stigmade vältimiseks võimalusel teostatud kodustes, esmatasandi või ambulatoorsetes võrkudes (MCGorry jt 2003). Adekvaatselt peavad olema käsitletud kaasnevad sündroomid nagu depressioon , ainete kuitarvitamine, tööalane, interpersonaalne ja perestress. Informatsiooni riski taseme kohta peab hoolikalt hindama seejuures säilitades terapeutilist optimismi. Tuleb rõhutada ,et käesolevad probleemid võivad leeveneda ja progresseerumine psühhoosiks pole vältimatu ning psühhoosi tekkimise korral on efektiivsed ja hästitalutavad ravimid hõlpsasti kättesaadavad. Kokkulepe selles varases astmes võib aidata vähendada hilisemaid viivitusi ligipääsetavuses esmase psühhoosi episoodi raviks. Antipsühhootilise ravi kasutamine prodromaalperioodis on uurimisalune teema. Käesolevalt on antipsühhootiline ravi näidustatud patsientidele ,kellel ilmnevad selged psühhootilised sümptomid (Tase D) ( McGorry jt 2003).

Kasutatud kirjandus

Adityanjee, Aderibigbe YA, Mathews T. 1999. Epidemiology of

neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol

22:151 /158.

Addington J, El-Guebaly N. 1998. Group treatment for substance-

abuse in schizophrenia. Can J Psychiatry 43:843 /845.

Addington D, Addington J, Patten S, Remington G, Moamai J,

Labelle A, Beauclair L. 2002. Double-blind, placebo-controlled

comparison of the efficacy of sertraline as treatment

for a major depressive episode in patients with remitted

schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 22:20 /25.

Aguilar EJ, Keshavan MS, Martinez-Quiles MD, Hernandez J,

Gomez-Beneyto M, Schooler NR. 1994. Predictors of acute

dystonia in first-episode psychotic patients. Am J Psychiatry

151:1819 /1821.

Aizenberg D, Zemishlany Z, Etrog PD, Weizman A. 1995. Sexual

dysfunction in male schizophrenic patients. J Clin Psychiatry

56:137 /141.

Akhondzadeh S, Nejatisafa AA, Amini H, Mohammadi MR,

Larijani B, Kashani L, Raisi F, Kamalipour A. 2003. Adjunctive

estrogen treatment in women with chronic schizophrenia:

A double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(6):1007 /1012.

Albanese MJ, Khantzian EJ, Murphy SL, Green AI. 1994.

Decreased substance use in chronically psychotic patients

treated with clozapine. Am J Psychiatry 151:780 /781 (letter).

Albers LJ, Ozdemir V. 2004. Pharmacogenomic-guided rational

therapeutic drug monitoring: conceptual framework and application

platforms for atypical antipychotics. Curr Med Chem

11(3):297 /312.

Al Khatib SM, LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. 2003.

What clinicians should know about the QT interval. J Am Med

Assoc 289:2120 /2127.

Allan ER, Alpert M, Sison CE, Citrome L, Laury G, Berman I.

1996. Adjunctive nadolol in the treatment of acutely aggressive

schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 57:455 /459.

Aleman A, Kahn RS. 2001. Effects ot the atypical antipsychotic

risperidone on hostility and aggression in schizophrenia: A

meta-analysis of controlled trials. Eur Neuropsychopharmacol

11:289 /293.

Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC,

Infante MC, Weiden PJ. 1999. Antipsychotic-induced weight

gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry

156:1686 /1696.

Allison DB, Mackell JA, McDonnell DD. 2003. The impact of

weight gain on quality of life among persons with schizophrenia.

Psychiatr Serv 54:565 /567.

Altamura AC, Mauri MC, Mantero M, Brunetti M. 1987.

Clonazepam/haloperidol combination therapy in schizophrenia:

A double-blind study. Acta Pychiatr Scand 76:702 /706.

Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S,

Mundo E. 2003. Intramuscular preparations of antipsychotics:

Uses and relevance in clinical practice. Drugs 63(5):493 /512.

Alvarez E, Baron J, Puigdemont JSD, Masip C, Perez-Sola V.

1997. Ten years’ experience with clozapine in treatmentresistant

schizophrenic patients: factors indicating the therapeutic

response. Eur Psychiatry 12(suppl 5):343 /346.

American Academy of Pediatrics. 2000. Use of psychoactive

medication during pregnancy and possible effects on the fetus

and newborn. Pediatrics 105:880 /887.

American Diabetes Association; American Psychiatric Association;

American Association of Clinical Endocrinologists; North

American Association for the Study of Obesity. 2004. Consensus

development conference on antipsychotic drugs and

obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 65(2):267 /272.

American Psychiatric Association. 1997. Practice guideline for the

treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry

154(Suppl 4):1 /63.

American Psychiatric Association. 2001. The practice of electroconvulsive

therapy: Recommendations for treatment, training,

and privileging: A Task Force Report of the American

Psychiatric Association. Washington, DC: American Psychiatric

Association.

American Psychiatric Association. 2004. Practice guideline for

the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. Am J

Psychiatry 161(Suppl 2):1 /114.

Andreasen NC, Olsen S. 1982. Negative vs positive schizophrenia.

Definition and validation. Arch Gen Psychiatry 39(7):

789 /794.

Angermeyer MC. 2000. Schizophrenia and violence. Acta Psychiatr

Scand 102(Suppl 407):63 /67.

Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, Tumuklu M,

Yazici MK, Alptekin K, Ertugrul A, Jayathilake K, Gogus A,

Tunca Z, Meltzer HY. 2005. A double-blind controlled study of

adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients

partially responsive to clozapine: Efficacy and safety. J Clin

Psychiatry 66(1):63 /72.

Arango C, Kirkpatrick B, Buchanan RW. 2000. Fluoxetine as an

adjunct to conventional antipsychotic treatment of schizophrenia

patients with residual symptoms. J Nerv Ment Dis 188:50 /

53.

Arango C, Bobes J. 2004. Managing acute exacerbations of

schizophrenia: Focus on quetiapine. Curr Med Res Opin

20(5):619 /626.

Arato M, O’Connor R, Meltzer HY. 2002. A 1-year, double-blind,

placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day

in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in

Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol

17:207 /215.

Arndt S, Tyrrell G, Flaum M, Andreasen NC. 1992. Comorbidity

of substance abuse in schizophrenia: the role of pre-morbid

adjustment. Psychol Med 22:279 /388.

Arvanitis LA, Miller BG (The Seroquel Trial 13 Study Group).

1997. Multiple fixed doses of ‘Seroquel’ (quetiapine) in

patients with acute exacerbation of schizophrenia: A comparison

with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 42:233 /

246.

Azorin JM, Spiegel R, Remington G, Vanelle JM, Pe´re´ JJ, Giguere

M, Bourdeix I. 2001. A double-blind comparative study of

clozapine and risperidone in the management of severe chronic

schizophrenia. Am J Psychiatry 158:1305 /1313.

Baker AA, Bird G, Lavin NI, Thorpe JG. 1960. ECT in

schizophrenia. J Ment Sci 106:1506 /1511.

176 P. Falkai et al.

Baker A, Lewin T, Reichler H, Clancy R, Carr V, Garrett R, Sly

K, Devir H, Terry M. 2002. Motivational interviewing among

psychiatric in-patients with substance use disorders. Acta

Psychiatr Scand 106:233 /240.

Baldwin D, Birtwistle J. 1997. Schizophrenia, antipsychotic drugs

and sexual function. Prim Care Psychiatry 3:117 /122.

Barak Y, Mirecki I, Knobler HY, Natan Z, Aizenberg D. 2004.

Suicidality and second generation antipsychotics in schizophrenia

patients: A case-controlled retrospective study during a 5-

year period. Psychopharmacology (Berlin) 175(2):215 /219.

Bark N, Revheim N, Huq F, Khalderov V, Ganz ZW, Medalia A.

2003. The impact of cognitive remediation on psychiatric

symptoms of schizophrenia. Schizophr Res 63:229 /235.

Barnas C, Stuppack CH, Miller C, Haring C, Sperner-Unterweger

B, Fleischhacker WW. 1992. Zotepine in the treatment of

schizophrenic patients with prevailingly negative symptoms. A

double-blind trial vs. haloperidol. Int Clin Psychopharmacol

7:23 /27.

Barrowclough C, Haddock G, Tarrier N, Lewis SW, Moring J,

O’Brien R, Schofield N, McGovern J. 2001. Randomized

controlled trial of motivational interviewing, cognitive behavior

therapy, and family intervention for patients with comorbid

schizophrenia and substance use disorders. Am J Psychiatry

158:1706 /1713.

Battaglia J, Moss S, Rush J, Kang J, Mendoza R, Leedom L,

Dubin W, McGlynn C, Goodman L. 1997. Haloperidol,

lorazepam, or both for psychotic agitation? A multicenter,

prospective, double-blind, emergency department study. Am J

Emerg Med 15(4):335 /340.

Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T,

Hamilton S. 1996a. Olanzapine versus placebo and haloperidol:

Acute phase results of the North American double-blind

olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 14:111 /123.

Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W, Tollefson G, Tran P,

Hamilton S. 1996b. Olanzapine versus placebo: results of a

double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology

(Berlin) 124:159 /167.

Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA,

Tollefson GD, Tran PV, Blin O, Beuzen JN. 1997. Olanzapine

versus haloperidol: Acute phase results of the international

double-blind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharmacol

7:125 /137.

Beautrais A. 2001. Suicides and serious suicide attempts: Two

populations or one? Psychol Med 31:837 /845.

Beiser M, Erickson D, Fleming JA, Iacono WG. 1993. Establishing

the onset of psychotic illness. Am J Psychiatry 150:1349 /

1354.

Berk M, Ichim C, Brook S. 2001. Efficacy of mirtazapine add on

therapy to haloperidol in the treatment of the negative

symptoms of schizophrenia: A double-blind randomized placebo-

controlled study. Int Clin Psychopharmacol 16(2):87 /92.

Berman I, Sapers BL, Chang HH, Losonczy MF, Schmildler J,

Green AI. 1995. Treatment of obsessive-compulsive symptoms

in schizophrenic patients with clomipramine. J Clin Psychopharmacol

15:206 /210.

Bersani G, Orlandi V, Kotzalidis GD, Pancheri P. 2002. Cannabis

and schizophrenia: Impact on onset, course, psychopathology

and outcomes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 252:86 /92.

Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M,

Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L, McEvoy J, Kunz M,

Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. 2002.

Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone,

and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or

schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 159:1018 /1028.

Bieniek SA, Ownby RL, Penalver A, Dominguez RA. 1998. A

double-blind study of lorazepam versus the combination of

haloperidol and lorazepam in managing agitation. Pharmacotherapy

18(1):57 /62.

Birchwood M, Smith J, McMillan JF. 1989. Predicting relapse in

schizophrenia: The development and implementation of an

early signs monitoring system using patients and families as

observers, a preliminary investigation. Psychol Med 19:649 /

656.

Blin O, Azorin JM, Bouhours P. 1996. Antipsychotic and

anxiolytic properties of risperidone, haloperidol, and methotrimeprazine

in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol

16:38 /44.

Blumer D. 1997. Catatonia and the neuroleptics: Psychobiologic

significance of remote and recent findings. Comp Psychiatry

38(4):193 /201.

Bobes J, Gibert J, Ciudad A, Alvarez E, Canas F, Carrasco JL,

Gascon J, Gomez JC, Gutierrez M. 2003. Safety and effectiveness

of olanzapine versus conventional antipsychotics in the

acute treatment of first-episode schizophrenic inpatients. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27(3):473 /481.

Bollini P, Pampallona S, Orza MJ, Adams ME, Chalmers TC.

1994. Antipsychotic drugs: is more worse? A meta /analysis of

the published randomized control trials. Psychol Med 24:307 /

316.

Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Eap CB,

Baumann P. 1998. Risperidone vs. clozapine in treatmentresistant

chronic schizophrenia: a randomized double-blind

study. The Risperidone Study Group. Am J Psychiatry

155:499 /504.

Bonta J, Law M, Hanson K. 1998. The prediction of criminal and

violent recidivism among mentally disordered offenders: A

meta-analysis. Psychol Bull 123:123 /142.

Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG (US Seroquel Study

Group). 1996. ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy

and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients

with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 16:158 /169.

Bottlender R, Strauß A, Mo¨ ller HJ. 2000. Impact of duration of

symptoms prior to first hospitalisation on acute outcome in 998

schizophrenic patients. Schizophr Res 44:145 /150.

Bottlender R, Sato T, Ja¨ger M, Groll C, Strauss A, Mo¨ ller HJ.

2002. The impact of duration of untreated psychosis and

premorbid functioning on outcome of first inpatient treatment

in schizophrenic and schizoaffective patients. Eur Arch Psychiatry

Clin Neurosci 252:226 /231.

Bottlender R, Sato T, Ja¨ger M, Wegener U, Wittmann J, Strauss

A, Mo¨ ller HJ. 2003. The impact of the duration of untreated

psychosis prior to first psychiatric admission on the 15-year

outcome in schizophrenia. Schizophr Res 62:37 /44.

Boyer P, Lecrubier Y, Puech AJ, Dewailly, Aubin F. 1995.

Treatment of negative symptoms in schizophrenia with amisulpride.

Br J Psychiatry 166:68 /72.

Bradford DW, Perkins DO, Lieberman JA. 2003. Pharmacological

management of first-episode schizophrenia and related nonaffective

psychoses. Drugs 63(21):2265 /2283.

Braude WM, Barnes TRE, Gore SM. 1983. Clinical characteristics

of akathisia: A systematic investigation of acute psychiatric

inpatient admissions. Br J Psychiatry 143:139 /150.

Breier A, Buchanan RW, Kirkpatrick B, Davis OR, Irish D,

Summerfelt A, Carpenter WT. 1994. Effects of clozapine on

positive and negative symptoms in outpatients with schizophrenia.

Am J Psychiatry 151:20 /26.

Breier A, Hamilton SH. 1999. Comparative efficacy of olanzapine

and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia.

Biol Psychiatry 45:403 /411.

Breier AF, Malhotra AK, Su TP, Pinals DA, Elman I, Adler CM,

Lafargue RT, Clifton A, Pickar D. 1999. Clozapine and

risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms,

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 177

parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. Am J

Psychiatry 156:294 /298.

Brenner HD, Dencker SJ, Goldstein MJ, Hubbard JW, Keegan

DL, Kruger G, Kulhanek F, Liberman RP, Malm U, Midha

KK. 1990. Defining treatment refractoriness in schizophrenia.

Schizophr Bull 16:551 /561.

Brown S, Inskip H, Barraclough B. 2000. Causes of the excess

mortality of schizophrenia. Br J Psychiatry 177:212 /217.

Brown ES, Nejtek VA, Perantie DC. 2002. Neuroleptics and

quetiapine in psychiatric illnesses with comorbid stimulant

abuse. Abstract/Poster, CINP; June 23 /27 2002, Montreal,

Canada.

Buchanan RW, Holstein C, Breier A. 1994. The comparative

efficacy and long-term effect of clozapine treatment on

neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 36(11):

717 /725.

Buchanan RW. 1995. Clozapine: efficacy and safety. Schizophr

Bull 21(4):579 /591.

Buchanan RW, Kirkpatrick B, Bryant N, Ball P, Breier A. 1996.

Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in patients

with schizophrenia. Am J Psychiatry 153:1625 /1627.

Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WT Jr.

1998. Positive and negative symptom response to clozapine in

schizophrenic patients with and without the deficit syndrome.

Am J Psychiatry 155:751 /760.

Buchanan RW, Summerfelt A, Tek C, Gold J. 2003. An openlabeled

trial of adjunctive donepezil for cognitive impairments

in patients with schizophrenia. Schizophr Res 59:29 /33.

Buckley P, Thompson PA, Way L, Meltzer HY. 1994a. Substance

use among patients with treatment-resistant schizophrenia:

Characteristics and implication for clozapine therapy. Am J

Psychiatry 151:385 /389.

Buckley P, Thompson PA, Way L, Meltzer HY. 1994b. Substance

use and clozapine treatment. J Clin Psychiatry 55(Suppl

B):114 /116.

Buckley PF, Noffsinger SG, Smith DA, Hrouda DR, Knoll JL.

2003. Treatment of the psychotic patient who is violent.

Psychiatr Clin North Am 26:231 /272.

Burns MJ. 2001. The pharmacology and toxicology of atypical

antipsychotic agents. Clin Toxicol 39(1):1 /14.

Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA. 2002. Neuropsychiatric

applications of transcranial magnetic stimulation: A meta

analysis. Int J Neuropsychopharmacol 5:73 /103.

Bush G, Fink M, Petrides G, Dowling F, Francis A. 1996.

Catatonia. II: Treatment with lorazepam and electroconvulsive

therapy. Acta Psychiatr Scand 93:137 /143.

Bushe C, Holt R. 2004. Prevalence of diabetes and impaired

glucose tolerance in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry

184(Suppl 47):s67 /71.

Bushe C, Leonard B. 2004. Association between atypical antipsychotic

agents and type 2 diabetes: Review of prospective

clinical data. Br J Psychiatry 184(Suppl 47):s87 /93.

Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. 2000. Atypical antipsychotics

and neuroleptic malignant syndrome. Psychiatr Ann

30:314 /321.

Carpenter WT Jr, Heinrichs DW, Alphs LD. 1985. Treatment of

negative symptoms. Schizophr Bull 11:440 /452.

Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. 2000. Amisulpride has a

superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia:

Results of a multicentre double-blind study (the Amisulpride

Study Group). Eur Psychiatry 15:321 /329.

Casey DE, Daniel DG, Wassef AA, Tracy LA, Wozniak P,

Sommerville KW. 2003a. Reply effect of divalproex combined

with olanzapine or risperidone in patients with an acute

exacerbation of schizophrenia. Neuropsychopharmacology

28:2052 /2053.

Casey DE, Carson WH, Saha AR, Liebeskind A, AliMW, Jody D,

Ingenito GG; Aripiprazole Study Group. 2003b. Switching

patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a

multicenter randomized study. Psychopharmacology (Berlin)

166(4):391 /399.

Caspari D, Wobrock T. 2004. Cannabis psychosis / from a

distinct category to comorbidity. Sucht 50(5):320 /326.

Caspi N, Modai I, Barak P, Waisbourd A, Zbarsky H, Hirschmann

S, Ritsner M. 2001. Pindolol augmentation in aggressive

schizophrenic patients: A double-blind crossover randomized

study. Int Clin Psychopharmacol 16:111 /115.

Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, Gutheil TG. 1990.

Neuroleptic effects on neuropsychological function in chronic

schizophrenic patients. Schizophr Bull 16:477 /499.

Castle DJ, Wessely S, Murray RM. 1993. Sex and schizophrenia:

Effects of diagnostic stringency, and associations with and

premorbid variables. Br J Psychiatry 162:658 /664.

Castle DJ, Abel K, Takei N, Murray RM. 1995. Gender

differences in schizophrenia: Hormonal effect or subtypes?

Schizophr Bull 21(1):1 /12.

Cavallaro C, Cordoba C, Smeraldi E. 1995. A pilot, open study

on the treatment of refractory schizophrenia with risperidone

and clozapine. Hum Psychopharmacol 10:231 /234.

Centre for Outcomes Research and Effectiveness of the British

Psychological Society. Systematic Review Fluphenazine (Pharmacology

Group of the National Institute for Clinical Excellence).

In: National Institute for Clinical Excellence.

Schizophrenia: core interventions in the treatment and management

of schizophrenia in primary and secondary care. 2002.

Centre for Outcomes Research and Effectiveness of the British

Psychological Society. Systematic Review Flupenthixol (Pharmacology

Group of the National Institute for Clinical Excellence).

In: National Institute for Clinical Excellence.

Schizophrenia: core interventions in the treatment and management

of schizophrenia in primary and secondary care. 2002.

Centre for Outcomes Research and Effectiveness of the British

Psychological Society. Systematic Review Perphenazine (Pharmacology

Group of the National Institute for Clinical Excellence).

In: National Institute for Clinical Excellence.

Schizophrenia: core interventions in the treatment and management

of schizophrenia in primary and secondary care. 2002.

Ceskova E, Svestka J. 1993. Double-blind comparison of risperidone

and haloperidol in schizophrenic and schizoaffective

psychoses. Pharmacopsychiatry 26:121 /124.

Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B.

2001. Effectiveness of second-generation antipsychotics in

patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and

meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 158:518 /

526.

Chanpattana W, Chakrabhand ML, Sackeim HA, Kitaroonchai

W, Kongsakon R, Techakasem P, Buppanharun W, Tuntirungsee

Y, Kirdcharoen N. 1999. Continuation ECT in treatmentresistant

schizophrenia: A controlled study. J ECT 15:178 /

192.

Chanpattana W, Chakrabhand ML. 2001. Combined ECT and

neuroleptic therapy in treatment-refractory schizophrenia:

Prediction of outcome. Psychiatr Res 105:107 /115.

Cheer SM, Wagstaff AJ. 2004. Quetiapine. A review of its use in

the management of schizophrenia. CNS Drugs 18(3):173 /

199.

Cheine M, Ahonen J, Wahlbeck K. 2004. Beta-blocker supplementation

of standard drug treatment for schizophrenia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2.

Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Chengappa KN, Vasile J, Levine J, Ulrich R, Baker R, Gopalani A,

Schooler N. 2002. Clozapine: Its impact on aggressive behavior

178 P. Falkai et al.

among patients in a state psychiatric hospital. Schizophr Res

53:1 /6.

Chengappa KN, Levine J, Ulrich R, Parepally H, Brar JS, Atzert

R, Brienzo R, Gopalani A. 2000. Impact of risperidone on

seclusion and restraint at a state psychiatric hospital. Can J

Psychiatry 45(9):827 /832.

Chiu E, Burrows G, Stevenson J. 1976. Double-blind comparison

of clozapine with chlorpromazine in acute schizophrenic illness.

Aust NZ J Psychiatry 10:343 /347.

Chiu NY, Yang YK, Chen PS, Chang CC, Lee IH, Lee JR. 2003.

Olanzapine in Chinese treatment-resistant patients with schizophrenia:

An open-label, prospective trial. Psychiatry Clin

Neurosci 57:478 /484.

Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D,

MacEwan GW, Labelle A, Beauclair L, Arnott W. 1993. A

Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses

of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic

schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 13:25 /40.

Citrome L, Volavka J. 2002. Optimal dosing of atypical antipsychotics

in adults: A review of the current evidence. Harv

Rev Psychiatr 10(5):280 /291.

Citrome L, Casey DE, Daniel DG,Wozniak P, Kochan LD, Tracy

KA. 2004. Adjunctive divalproex and hostility among patients

with schizophrenia receiving olanzapine or risperidone. Psychiatr

Serv 55(3):290 /294.

Clark RE. 2001. Family support and substance use outcome for

persons with mental illness and substance use disorders.

Schizophr Bull 27:93 /101.

Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M,

Peuskens J, Heylen S. 1992. Risperidone versus haloperidol in

the treatment of chronic schizophrenic inpatients: A multicentre

double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand

85:295 /305.

Cohen LS, Rosenbaum JF. 1998. Psychotropic drug use during

pregnancy: Weighing the risks. J Clin Psychiatry 59(Suppl

2):18 /28.

Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, Rein W, Amisulpride

Study Group. 2000. Long-term safety and efficacy of amisulpride

in sub-chronic or chronic schizophrenia. Int J Clin

Psychopharmacol 15(1):13 /22.

Conley RR, Buchanan RW. 1997. Evaluation of treatmentresistant

schizophrenia. Schizophr Bull 23:663 /674.

Conley RR, Carpenter WT, Tamminga CA. 1997. Time to

clozapine response in a standardized trial. Am J Psychiatry

154:1243 /1247.

Conley RR, Kelly DL, Gale EA. 1998. Olanzapine response in

treatment-refractory schizophrenic patients with a history of

substance abuse. Schizophr Res 33:95 /101.

Conley RR, Mahmoud R. 2001. A randomized double-blind

study of risperidone and olanzapine in the treatment of

schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry

158:765 /774.

Cooper SJ, Tweed J, Raniwalla J, Butler A, Welch C. 2000a. A

placebo-controlled comparison of zotepine versus chlorpromazine

in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Acta

Psychiatr Scand 101:218 /225.

Cooper SJ, Butler A, Tweed J, Welch C, Raniwalla J. 2000b.

Zotepine in the prevention of recurrence: a randomised,

double-blind, placebo-controlled study for chronic schizophrenia.

Psychopharmacology (Berlin) 150:237 /243.

Copolov DL, Link CG, Kowalcyk B. 2000. A multicentre,

double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI

204,636, ‘Seroquel’) and haloperidol in schizophrenia. Psychol

Med 30:95 /105.

Cormac I, Jones C, Campbell C. 2004. Cognitive behaviour

therapy for schizophrenia. (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons

Ltd.

Correll CU, Leucht S, Kane JM. 2004. Lower risk for tardive

dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: A

systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 161:414 /

425.

Coryell W, Miller DD, Perry PJ. 1998. Haloperidol plasma levels

and dose optimization. Am J Psychiatry 155:48 /53.

Creese I, Burt DR, Snyder SH. 1976. Dopamine receptor binding

predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic

drugs. Science 192:481 /483.

Crow TJ. 1985. The two syndrome concept: Origins and current

status. Schizophr Bull 11:471 /486.

Csernansky JG, Riney SJ, Lombarozo L, Overall JE, Hollister LE.

1988. Double-blind comparison of alprazolam, diazepam and

placebo for the treatment of negative schizophrenic symptoms.

Arch Gen Psychiatry 45:655 /659.

Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. 2002. A comparison of

risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in

patients with schizophrenia. New Engl J Med 346:16 /22.

Currier GW, Simpson GM. 2001. Risperidone liquid concentrate

and oral lorazepam versus intramuscular haloperidol and

intramuscular lorazepam for treatment of psychotic agitation.

J Clin Psychiatry 62(3):153 /157.

Cutler AJ. 2003. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment.

Psychoneuroendocrinology 28:69 /82.

Dahl SG. 1990. Pharmacokinetics of antipsychotic drugs in man.

Acta Psychiatr Scand (Suppl) 358:37 /40.

Daniel DG, Goldberg TE, Weinberger DR, Kleinman JE, Pickar

D, Lubick LJ, Williams TS. 1996. Different side effect profiles

of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia

or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J

Psychiatry 153:417 /419.

Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG, Reeves KR, Harrigan EP,

Lakshminarayanan M (Ziprasidone Study Group). 1999.

Ziprasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the acute exacerbation

of schizophrenia and schizoaffective disorder: A 6-week

placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 20:491 /

505.

Daniel DG, Potkin SG, Reeves KR, Swift RH, Harrigan EP. 2001.

Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing

acute agitation associated with psychosis: A double-blind,

randomized trial. Psychopharmacology (Berlin) 155:128 /341.

Danion JM, Rein W, Fleurot O, Amisulpride Study Group. 1999.

Improvement of schizophrenic patients with primary negative

symptoms treated with amisulpride. Am J Psychiatry 156:610 /

616.

Datto CJ. 2000. Side effects of electroconvulsive therapy. Depress

Anxiety 12:130 /134.

Davidson L, McGlashan TH. 1997. The varied outcomes of

schizophrenia. Can J Psychiatry 42:34 /43.

Davis JM. 1975. Overview: Maintenance therapy in psychiatry: I.

Schizophrenia. Am J Psychiatry 132:1237 /1245.

Davis JM, Barter JT, Kane JM. 1989. Antipsychotic drugs. In:

Kaplan HI, Sadock BJ, editors. Comprehensive textbook of

psychiatry. 5th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins. pp

1591 /1626.

Davis JM, Chen N, Glick ID. 2003. A meta-analysis of the efficacy

of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 60:

553 /564.

Davis JM, Chen N. 2004. Dose response and dose equivalence of

antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 24(2):192 /208.

De Nayer A, Windhager E, Irmansyah X, et al. 2003. Efficacy and

tolerability of quetiapine in patients with schizophrenia

switched from other antipsychotics. Int J Psychiatry Clin Pract

7:59 /70.

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 179

Delcker A, Schoon ML, Oczkowski B, Gaertner HJ. 1990.

Amisulpride versus haloperidol in treatment of schizophrenic

patients*/Results of a double-blind study. Pharmacopsychiatry

23:125 /130.

Devanand DP, Dwork AJ, Hutchinson ER, Bolwig TG, Sackheim

HA. 1994. Does ECT alter brain structure? Am J Psychiatry

151:957 /970.

Devinsky O, Honigfeld G, Patin J. 1991. Clozapine-related

seizures. Neurology 41:369 /371.

Dickson RA, Glazer WM. 1999. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia.

Schizophr Res 35(Suppl):S75 /86.

Dieterle DM, Mu¨ ller Spahn F, Ackenheil M. 1991. [Effectiveness

and tolerance of zotepine in a double-blind comparison with

perazine in schizophrenic patients]. Fortschr Neurol Psychiat

59(Suppl 1):18 /22.

Dinan TG. 2004. Stress and the genesis of diabetes mellitus in

schizophrenia. Br J Psychiatry 184(Suppl 47):s72 /75.

Dixon L, Haas G, Weiden PJ, Sweeney J, Frances AJ. 1991. Drug

abuse in schizophrenic patients: Clinical correlates and reasons

for use. Am J Psychiatry 14:224 /230.

Dixon LB, Lehman AF, Levine J. 1995. Conventional antipsychotic

medications for schizophrenia. Schizophr Bull 21(4):

567 /577.

Dodwell D, Goldberg D. 1989. A study of factors associated with

response to electroconvulsive therapy in patients with schizophrenic

symptoms. Br J Psychiatry 154:635 /639.

Donahue AB. 2000. Electroconvulsive therapy and memory loss:

a personal journey. J ECT 16:133 /143.

Dorevitch A, Katz N, Zemishlany Z, Aizenberg D, Weizman A.

1999. Intramuscular flunitrazepam versus intramuscular haloperidol

in the emergency treatment of aggressive psychotic

behavior. Am J Psychiatry 156(1):142 /144.

Dose M, Hellweg R, Yassouridis A, Theison M, Emrich HM.

1998. Combined treatment of schizophrenic psychoses with

haloperidol and valproate. Pharmacopsychiatry 31:122 /125.

Dossenbach MRK, Beuzen JN, Avnon M, Belmaker RH, Elizur

A, Merk M, Munitz H, Schneidman M, Shoshani D, Kratky P,

Grundy SL, Tollefson GD. 2000. The effectiveness of olanzapine

in treatment-refractory schizophrenia when patients are

nonresponsive to or unable to tolerate clozapine. Clin Ther

22:1021 /1034.

Drake RE, Mueser KT. 2000. Psychosocial approaches to dual

diagnosis. Schizophr Bull 26:105 /118.

Drury V, Birchwood M, Cochrane R. 2000. Cognitive therapy

and recovery from acute psychosis: a controlled trial. Br J

Psychiatry 177:8 /14.

Dufresne RL, Valentino D, Kass DJ. 1993. Thioridazine improves

affective symptoms in schizophrenic patients. Psychopharmacol

Bull 29:249 /255.

Duke PJ, Pantelis C, McPhilipps MA, Barnes TRE. 2001.

Comorbid non-alcohol substance misuse among people with

schizophrenia. Br J Psychiatry 179:509 /513.

Dursun SM, McIntosh D, Milliken H. 1999. Clozapine plus

lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia. Arch Gen

Psychiatry 56:950.

Dursun SM, Deakin JFW. 2001. Augmenting antipsychotic

treatment with lamotrigine or topiramate in patients with

treatment-resistant schizophrenia: A naturalistic case-series

outcome study. J Psychopharmacol 15(4):297 /301.

Ebrecht M, Jody D, Kane J, Carson W, Kujawa M, Stringfellow J,

Marcus R, Sanchez R, Meltzer H. 2004. Aripiprazole versus

perphenazine in treatment-resistant schizophrenia. Poster presented

at 12th AEP Congress, Geneva, Switzerland, 14 /18

April.

Emsley RA. 1999. Risperidone in the treatment of first-episode

psychotic patients: A double-blind multicenter study. Risperidone

Working Group. Schizophr Bull 25:721 /729.

Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. 2000. A comparison

of the effects of quetiapine (‘seroquel’) and haloperidol in

schizophrenic patients with a history of and a demonstrated,

partial response to conventional antipsychotic treatment.

PRIZE Study Group. Int Clin Psychopharmacol 15:121 /131.

Emsley R, Oosthuizen P, van Rensburg SJ. 2003. Clinical

potential of omega-3 fatty acids in the treatment of schizophrenia.

CNS Drugs 17(15):1081 /1091.

Ernst LC, Goldberg JF. 2002. The reproductive safety profile of

mood stabilizers, atypical antipsychotics, and broad-spectrum

psychotropics. J Clin Psychiatry 63(Suppl 4):42 /55.

Essock SM, Hargreaves WA, Dohm FA, Goethe J, Carver L,

Hipshman L. 1996a. Clozapine eligibility among state hospital

patients. Schizophr Bull 22:15 /25.

Essock SM, Hargreaves WA, Covell NH, Goethe J. 1996b.

Clozapine’s effectiveness for patients in state hospitals: results

from a randomized trial. Psychopharmacol Bull 32:683 /697.

Evins AE, Fitzgerald SM, Wine L, Rosselli R, Goff DC. 2000.

Placebo-controlled trial of glycine added to clozapine in

schizophrenia. Am J Psychiatry 157:826 /828.

Ewing JA, Meuller RA, Rouse BA, et al. 1977. Low levels of

dopamine-beta-hydroxylase and psychosis. Am J Psychiatry

134:927 /928.

Fabre LF Jr, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick

VB. 1995. ICI 204,636, a novel, atypical antipsychotic: early

indication of safety and efficacy in patients with chronic and

subchronic schizophrenia. Clin Ther 17:366 /378.

Fagerlund B, Mackeprang T, Gade A, Glenthoj BY. 2004. Effects

of low-dose risperidone and low-dose zuclopenthixol on

cognitive functions in first-episode drug-naive schizophrenic

patients. CNS Spectr 9(5):364 /374.

Falloon IRH. 2003. Family interventions for mental disorders:

Efficacy and effectiveness. World J Psychiatry 2:20 /28.

Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall

G. 1992. Positron emission tomographic analysis of central D1

and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with

classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal

side effects. Arch Gen Psychiatry 49:538 /544.

Farren CK, Hameedi FA, Rosen MA, Woods S, Jatlow P, Kosten

TR. 2000. Significant interaction between clozapine and

cocaine in cocaine addicts. Drug Alcohol Depend 59:153 /163.

Fenton WS, McGlashan TH. 1987. Prognostic scale for chronic

schizophrenia. Schizophr Bull 13:277 /286.

Fenton WS. 2000. Prevalence of spontaneous dyskinesia in

schizophrenia. J Clin Psychiatry 61(Suppl 4):10 /14.

Fenton M, Coutinho ESF, Campbell C. 2004. Zuclopenthixol

acetate in the treatment of acute schizophrenia and similar

serious mental illnesses (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Fink M, Sackeim HA. 1996. Convulsive therapy in schizophrenia?

Schizophr Bull 22:27 /39.

Fischer-Cornelssen KA, Ferner UJ. 1976. An example of European

multicenter trials: Multispectral analysis of clozapine.

Psychopharmacol Bull 12:34 /39.

Fleischhacker WW, Barnas C, Stuppack CH, Unterweger B,

Miller C, Hinterhuber H. 1989. Zotepine vs. haloperidol in

paranoid schizophrenia: A double-blind trial. Psychopharmacol

Bull 25:97 /100.

Fleischhacker WW. 2002. Second generation antipsychotics.

Psychopharmacology 162:90 /91.

Flynn SW, MacEwan GW, Altman S, Kopala LC, Fredrikson

DH, Smith GN, Honer WG. 1998. An open comparison of

clozapine and risperidone in treatment-resistant schizophrenia.

Pharmacopsychiatry 31:25 /29.

Folstein M, Folstein S, McHugh PR. 1973. Clinical predictors of

im-provement after electroconvulsive therapy of patients with

180 P. Falkai et al. schizophrenia, neurotic reactions, and affective disorders. Biol

Psychiatry 7:147 /152.

Fortier P, Trudel G, Mottard JP, Piche L. 2000. The influence of

schizophrenia and standard or atypical neuroleptics on sexual

and sociosexual functioning: a review. Sexuality and Disability

18(2):85 /104.

Foster S, Kessel J, Berman ME, Simpson GM. 1997. Efficacy of

lorazepam and haloperidol for rapid tranquilization in a

psychiatric emergency room setting. Int Clin Psychopharmacol

12(3):175 /179.

Fowler IL, Carr VJ, Carter NT, Lewin TJ. 1998. Patterns of

current and lifetime substance use in schizophrenia. Schizophr

Bull 24:443 /455.

Freeman HL. 1997. Amisulpride compared with standard neuroleptics

in acute exacerbations of schizophrenia: Three efficacy

studies. Int Clin Psychopharmacol 12(Suppl 2):S11 /17.

French K, Eastwood D. 2003. Response of catatonic schizophrenia

to amisulpride: A case report. Can J Psychiatry 48(8):570.

Freudenreich O, Goff DC. 2002. Antipsychotic combination

therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of

current combinations. Acta Psychiatr Scand 106:323 /330.

Friedman JI, Adler DN, Howanitz E, Harvey PD, Brenner G,

Temporini H, White L, Parrella M, Davis KL. 2002. A double

blind placebo controlled trial of donepezil adjunctive treatment

to risperidone for the cognitive impairment of schizophrenia.

Biol Psychiatry 51:349 /357.

Gaebel W, Frick U, Ko¨pcke W, Linden M, Mu¨ ller P, Mu¨ ller-

Spahn F, Pietzcker A, Tegeler J. 1993. Early neuroleptic

intervention in schizophrenia: Are prodromal symptoms valid

predictors of relapse? Br J Psychiatry 163(Suppl 21):8 /12.

GaebelW, Baumann AE. 2003. Interventions to reduce the stigma

associated with severe mental illness: Experiences from the

Open the doors Program in Germany. Can J Psychiatry 48:

657 /662.

Gaszner P, Makkos Z. 2004. Clozapine maintenance therapy in

schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

28(3):465 /469.

Gawin FH. 1986. Neuroleptic reduction of cocaine-induced

paranoia but not euphoria? Psychopharmacology 90:142 /143.

Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. 2000.

Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia:

Systematic overview and meta-regression analysis. Br Med J

321(7273):1371 /1376.

Gelenberg AJ, Doller JC. 1979. Clozapine versus chlorpromazine

for the treatment of schizophrenia: Preliminary results from a

double-blind study. J Clin Psychiatry 40:238 /240.

Glassman AH, Bigger JT Jr. 2001. Antipsychotic drugs: prolonged

QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J

Psychiatry 158:1774 /1782.

Glazer WM. 2000. Review of incidence studies of tardive

dyskinesia associated with typical antipsychotics. J Clin Psychiatry

61(Suppl 4):15 /20.

Goetz CG, Klawans HL. 1981. Drug-induced extrapyramidal

disorders: A neuropsychiatric interface. J Clin Psychopharmacol

1:297 /303.

Goff DC, Midha KK, Sarid-Segal O, Hubbard JW, Amico E.

1995. A placebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic

in patients with schizophrenia. Psychopharmacology

(Berlin) 117:417 /423.

Goff DC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K,

Wilner KD, Law CG, Ko GN. 1998. An exploratory haloperidol-

controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized

patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J

Clin Psychopharmacol 18:296 /304.

Goff DC, Henderson DC, Evins AE, Amico E. 1999. A placebocontrolled

crossover trial of d-cycloserine added to clozapine in

patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 45:512 /514.

Gold LH. 2000. Use of psychotropic medication during pregnancy:

Risk management guidelines. Psychiatr Ann 30:421 /

432.

Goldstein JM, Tsaung MT. 1990. Gender and schizophrenia: an

introduction and synthesis of findings. Schizophr Bull 16:179 /

183.

Goodman LA, Rosenberg SD, Mueser KT, Drake RE. 1997.

Physical and sexual assault history in women with serious

mental illness: Prevalence, correlates, treatment, and future

research directions. Schizophr Bull 23(4):685 /696.

Grebb JA. 1995. Medication induced movement disorders. In:

Kaplan HI, Sadock BJ, editors. Comprehensive textbook of

psychiatry. New York: Williams & Wilkins.

Green MF. 1996. What are the functional consequences of

neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry

153:321 /330.

Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Ames D, Marder SR,

McGurk S, Kern RS, Mintz J. 1997. Does risperidone improve

verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia?

Am J Psychiatry 154:799 /804.

Green MF, Marder SR, Glynn SM, McGurk SR, Wirshing WC,

Wirshing DA, Liberman RP, Mintz J. 2002. The neurocognitive

effects of low-dose haloperidol: A two-year comparison

with risperidone. Biol Psychiatry 51:972 /978.

Green AI, Burgess ES, Dawson R, Zimmet SV, Strous RD. 2003.

Alcohol and cannabis use in schizophrenia: Effects of clozapine

vs. risperidone. Schizophr Res 60(1):81 /85.

Growe GA, Crayton JW, Klass DB, Evans H, Strizich M. 1979.

Lithium in chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 136:454 /

455.

Guest JF, Cookson RF. 1999. Costs of schizophrenia to UK

Society. An incidence-based cost-of-illness model for the first 5

years following diagnosis. Pharmaeconomics 15:597 /610.

Guirguis E, Voineskos G, Gray J, Schlieman E. 1977. Clozapine

(Leponex) versus chlorpromazine (Largactil) in acute schizophrenia

(a double-blind controlled study). Curr Ther Res

21:707 /719.

Gupta S, Sonnenberg SJ, Frank B. 1998. Olanzapine augmentation

of clozapine. Ann Clin Psychiatry 10:113 /115.

Gupta N, Basu D. 2001. Does risperidon reduce concomitant

substance abuse in cases of schizophrenia? Can J Psychiatry

46:862 /863.

Haddad PM, Anderson IM. 2002. Antipsychotic-related QTc

prolongation, torsade de pointes and sudden death. Drugs

62:1649 /1671.

Haddad PM. 2004. Antipsychotics and diabetes: Review of nonprospective

data. Br J Psychiatry 184(Suppl 47):80 /86.

Haäfner H. 2000. Gender differences in schizophrenia. In: Frank

B, editor. Gender and its effects on psychopathology. Washington,

DC: American Psychiatric Press. Pp 187 /228.

Häfner H, an der Heiden W. 2003. Course and outcome of

schizophrenia. In: Hirsch SR, Weinberger DR, editors. Schizophrenia.

Massachusetts, Oxford, Victoria, Berlin: Blackwell

Science. Pp 101 /141.

Häfner H, Maurer K, Lo¨ffler W, Riecher-Ro¨ ssler A. 1993. The

influence of age and sex on the onset and early course of

schizophrenia. Br J Psychiatry 162:80 /86.

Hamilton SH, Revicki DA, Genduso LA, Beasley CM Jr. 1998.

Olanzapine versus placebo and haloperidol: Quality of life and

efficacy results of the North American double-blind trial.

Neuropsychopharmacology 18:41 /49.

Hanlon TE, Ota KY, Burland AA. 1970. Comparative effects of

fluphenazine, fluphenazine-chlordiazepoxide, and fluophenazine-

imipramine. Dis Nerv Syst 31:171 /177.

Harada T, Otsuki S, Fujiwara Y. 1991. Effectiveness of zotepine in

therapy-refractory psychoses. An open, multicenter study in

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 181

eight psychiatric clinics. Fortschr Neurol Psychiatr 59(Suppl

1):41 /44.

Harvey PD, Keefe RS. 2001. Studies of cognitive change in

patients with schizophrenia following novel antipsychotic

treatment. Am J Psychiatry 158(2):176 /184.

Harvey PD, Siu CO, Romano S. 2004. Randomized, controlled,

double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of

ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with

schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacology

(Berlin) 172(3):324 /332.

Hawkins JM, Archer KJ, Strakowski SM, Keck PE. 1995. Somatic

treatment of catatonia. Int J Psychiatry Med 25(4):345 /369.

Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G.

1994. One hundred years of schizophrenia: A meta-analysis of

the outcome literature. Am J Psychiatry 151:1409 /1416.

Heinrich K, Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Hruschka H. 1994.

Risperidone versus clozapine in the treatment of schizophrenic

patients with acute symptoms: A double-blind, randomized

trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 18:129 /

137.

Helgason L. 1990. Twenty years’ follow-up of first psychiatric

presentation for schizophrenia: What could have been prevented?

Acta Psychiatr Scand 81:231 /235.

Hellerstein DJ, Rosenthal RN, Miner CR. 1995. A prospective

study of integrated outpatient treatment for substance- abusing

schizophrenic patients. Am J Addict 4:33 /42.

Henderson DC, Goff DC. 1996. Risperidone as an adjunct to

clozapine therapy in chronic schizophrenics. J Clin Psychiatry

57:395 /397.

Henderson DC, Nasrallah RA, Goff DC. 1998. Switching from

clozapine to olanzapine in treatment-refractory schizophrenia:

Safety, clinical efficacy, and predictors of response. J Clin

Psychiatry 59:585 /588.

Hesslinger B, Normann C, Langosch JM, Klose P, Berger M,

Walden J. 1999. Effects of carbamazepine and valproate on

haloperidol plasma levels and on psychopathologic outcome in

schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 19:310 /315.

Hesslinger B, Walden J, Normann C. 2001. Acute and long-term

treatment of catatonia with risperidone. Pharmacopsychiatry

34(1):25 /26.

Hirose S, Ashby CR, Mills MJ. 2001. Effectiveness of ECT

combined with risperidone against aggression in schizophrenia.

J ECT 17(1):22 /26.

Hirsch SR, Kissling W, Bauml J, Power A, O’Connor R. 2002. A

28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients

with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry 63:516 /

523.

Hoff AL, Sakuma M, Wieneke M, Horon R, Kushner M, DeLisi

LE. 1999. Longitudinal neuropsychological follow-up study of

patients with first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry

156:1336 /1341.

Hoffman RE, Hawkins KA, Gueorguieva R, Boutros NN, Rachid

F, Carroll K, Krystal JH. 2003. Transcranial magnetic stimulation

of left temporoparietal cortex and medication-resistant

auditory hallucinations. Arch Gen Psychiatry 60:49 /56.

Hoffman RE, Boutros NN, Hu S, Berman RM, Krystal JH,

Charney DS. 2000. Transcranial magnetic stimulation and

auditory hallucinations in schizophrenia. Lancet 355:1073 /

1075.

Holden JM, Itil TM, Keskiner A, Fink M. 1968. Thioridazine and

chlordiazepoxide, alone and combined, in the treatment of

chronic schizophrenia. Compr Psychiatry 9:633 /643.

Hong CJ, Chen JY, Chiu HJ, Sim CB. 1997. A double-blind

comparative study of clozapine versus chlorpromazine on

Chinese patients with treatment-refractory schizophrenia. Int

Clin Psychopharmacol 12:123 /130.

Honigfeld G, Patin J, Singer J. 1984. Clozapine antipsychotic

activity in treatment-resistant schizophrenics. Adv Ther 1:77 /

97.

Hori M, Suzuki T, Sasaki M, Shiraishi H, Koizumi J. 1992.

Convulsive seizures in schizophrenic patients induced by

zotepine administration. Jpn J Psychiatry Neurol 46:161 /167.

Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M,

Salvesen I. 1993. Risperidone versus perphenazine in the

treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations.

Acta Psychiatr Scand 88:395 /402.

Hunt GE, Bergen J, Bashir M. 2002. Medication compliance and

comorbid substance abuse in schizophrenia: Impact on community

survival 4 years after a relapse. Schizophr Res 54:253 /

264.

Huq ZU, RIS-GBR-32 Investigators. 2004. A trial of low doses of

risperidone in the treatment of patients with first-episode

schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective

disorder. J Clin Psychopharmacol 24(2):220 /224.

Huttunen M, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R,

Raitasuo V. 1995. Risperidone versus zuclopenthixol in the

treatment of acute schizophrenic episodes: A double-blind

parallel group trial. Acta Psychiatr Scand 91:271 /277.

Hwang TJ, Lin SK, Lin HN. 2001. Efficacy and safety of zotepine

for the treatment of Taiwanese schizophrenicpatients: A

double-blind comparison with haloperidol. J Formos Med

Assoc 100:811 /816.

Hwang TJ, Lee SM, Sun HJ, Lin HN, Tsai SJ, Lee YC, Chen YS.

2003. Amisulpride versus risperidone in the treatment of

schizophrenic patients: A double-blind pilot study in Taiwan.

J Formos Med Assoc 102:30 /36.

Ishigooka J, Inada T, Miura S. 2001. Olanzapine versus haloperidol

in the treatment of patients with chronic schizophrenia:

Results of the Japan multicenter, double-blind olanzapine trial.

Psychiatry Clin Neurosci 55:403 /414.

Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, Anker M, Korten A, Cooper

JE, Day R, Bertelsen A. 1992. Schizophrenia: Manifestations,

incidence, and course in different cultures. A World Health

Organization ten-country study. Psychol Med Monogr Suppl

20:1 /97.

Janicak P, Davis J, Preskorn S, Ayd F. 1993. Principles and

practice of psychopharmacotherapy. Baltimore. MD: Williams

& Wilkins.

Javitt DC, Silipo G, Cienfuegos A, Shelley AM, Bark N, Park M,

Lindenmayer JP, Suckow R, Zukin SR. 2001. Adjunctive highdose

glycine in the treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol

4:385 /391.

Jeste DV, Lacro JP, Gilbert PL, Kline J, Kline N. 1993. Treatment

of late-life schizophrenia with neuroleptics. Schizophr Bull

19(4):817 /830.

Jeste DV, Gladsjo JA, Lindamer LA, Lacro JP. 1996. Medical

comorbidity in schizophrenia. Schizophr Bull 22:413 /430.

Jeste DV. 2000. Tardive dyskinesia in older patients. J Clin

Psychiatry 61(Suppl 4):27 /32.

Johnstone EC, Crow TJ, Johnson AL, MacMillan JF. 1986. The

Northwick Park Study of first episodes of schizophrenia, I:

Presentation of the illness and problems relating to admission.

Br J Psychiatry 148:115 /120.

Johnstone EC, Conelly J, Frith CD, Lambert MT, Owens DG.

1996. The nature of transient and partial psychoses: Findings

from the Northwick Park Study Functional Psychosis Study.

Psychol Med 26:361 /369.

Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand M, Paing

WW, Shaughnessy RA. 2005. Clozapine augmented with

risperidone in the treatment of schizophrenia: A randomized,

double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry

162(1):130 /136.

Joy CB, Adams CE, Lawrie SM. 2004. Haloperidol versus

placebo for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons

Ltd.

Kalinowsky LB, Worthing HJ. 1943. Results with electroconvulsive

therapy in 200 cases of schizophrenia. Psychiatr Q 17:144 /

153.

Kalinowsky LB. 1943. Electric convulsive therapy, with emphasis

on importance of adequate treatment. Arch Neurol Psychiatry

50:652 /660.

Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. 1988. Clozapine for the

treatment-resistant schizophrenic: A double-blind comparison

with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 45:789 /796.

Kane JM, Marder SR. 1993. Psychopharmacologic treatment of

schizophrenia. Schizophr Bull 19(2):287 /302.

Kane J. 1994. The use of higher-dose antipsychotic medication.

Br J Psychiatry 164:431 /432.

Kane JM, Marder SR, Schooler NR, Wirshing WC, Umbricht D,

Baker RW, Wirshing DA, Safferman A, Ganguli R, McMeniman

M, Borenstein M. 2001. Clozapine and haloperidol in

moderately refractory schizophrenia: A 6-month randomized

and double-blind comparison. Arch Gen Psychiatry 58:965 /

972.

Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG,

Zimbroff DL, AliMW. 2002. Efficacy and safety of aripiprazole

and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia

and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 63:763 /771.

Kane JM, Leucht S, Carpenter D, Docherty JP, editors. 2003.

The Expert Consensus Guideline Series. Optimizing Pharmacologic

Treatment of Psychotic Disorders. J Clin Psychiatry

63(Suppl 12):1 /100.

Karagianis JL, LeDrew KK, Walker DJ. 2003. Switching treatment-

resistant patients with schizophrenia or schizoaffective

disorder to olanzapine: A one-year open-label study with fiveyear

follow-up. Curr Med Res Opin 19:473 /480.

Kasckow JW, Mohamed S, Thallasinos A, Carroll B, Zisook S,

Jeste DV. 2001. Citalopram augmentation of antipsychotic

treatment in older schizophrenia patients. Int J Geriatr Psychiatry

16:1163 /1167.

Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, Saha A, Carson WH, Ali

M, Archibald D, Ingenito G, Marcus R, Pigott T. 2003.

Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for longterm

maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia.

Int J Neuropsychopharmacol 6:325 /337.

Kaye NS. 2003. Ziprasidone augmentation of clozapine in 11

patients. J Clin Psychiatry 64:215 /216.

Keck P Jr, Buffenstein A, Ferguson J, Feighner J, Jaffe W,

Harrigan EP, Morrissey MR. 1998. Ziprasidone 40 and 120

mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective

disorder: A 4-week placebo-controlled trial. Psychopharmacology

(Berlin) 140:173 /184.

Keck PE Jr, Strakowski SM, McElroy SL. 2000. The efficacy of

atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms,

hostility, and suicidality in patients with schizophrenia. J

Clin Psychiatry 61:4 /9.

Kee KS, Kern RS, Marshall BD, Green MF. 1998. Risperidone

versus haloperidol for perception of emotion in treatmentresistant

schizophrenia: prelimimary findings. Schizophr Res

31:159 /165.

Keefe RS, Silva SG, Perkins DO, Lieberman JA. 1999. The effects

of atypical antipsychotic drugs on neurocognitive impairment

in schizophrenia: A review and meta-analysis. Schizophr Bull

25(2):201 /222.

Keefe RS, Seidman LJ, Christensen BK, Hamer RM, Sharma T,

Sitskoorn MM, Lewine RR, Yurgelun-Todd DA, Gur RC,

Tohen M, Tollefson GD, Sanger TM, Lieberman JA. 2004.

Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic

drugs on neurocognition in first-episode psychosis: A randomized,

double-blind trial of olanzapine versus low doses of

haloperidol. Am J Psychiatry 161(6):985 /995.

Kelly DL, Gale EA, Conley RR. 2003. Clozapine treatment in

patients with prior substance abuse. Can J Psychiatry 48:111 /

114.

Killian JG, Kerr K, Lawrence C, Celermajer DS. 1999. Myocarditis

and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet

354:1841 /1845.

Kinon B, Kane J, Johns C, Perovich R, Ismi M, Koreen A,Weiden

P. 1993. Treatment of neuroleptic-resistant schizophrenic

relapse. Psychopharmacol Bull 29:309 /314.

Kinon BJ, Lieberman JA. 1996. Mechanisms of action of atypical

antipsychotic drugs: A critical analysis. Psychopharmacology

(Berlin) 124:2 /34.

Kinon BJ, Ahl J, Stauffer VL, Hill AL, Buckley PF. 2004. Dose

response and atypical antipsychotics in schizophrenia. CNS

Drugs 18(9):597 /616.

Kirli S, Caliskan M. 1998. A comparative study of sertraline

versus imipramine in postpsychotic depressive disorder of

schizophrenia. Schizophr Res 33:103 /111.

Kissling W, editor. 1991. Guidelines for neuroleptic relapse

prevention in schizophrenia. Berlin: Springer Verlag.

Klein E, Kolsky Y, Puyerovsky M, Koren D, Chistyakov A,

Feinsod M. 1999. Right prefrontal slow repetitive transcranial

magnetic stimulation in schizophrenia: A double-blind shamcontrolled

pilot study. Biol Psychiatry 46:1451 /1454.

Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R, Van Baelen B, Brecher M.

1999. Prolactin levels and adverse events in patients treated

with risperidone. J Clin Psychopharmacol 19:57 /61.

Klieser E, Lehmann E. 1987. Experimental comparison of the

effectivity of individually adapted and standardized dosages of

haloperidol. Pharmacopsychiatry 18:122 /126.

Klieser E, Strauss WH, Lemmer W. 1994. The tolerability and

efficacy of the atypical neuroleptic remoxipride compared with

clozapine and haloperidol in acute schizophrenia. Acta Psychiatr

Scand 89(Suppl 380):68 /73.

Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Wurthmann C, Heinrich KJ.

1995. Randomized, double-blind, controlled trial of risperidone

versus clozapine in patients with chronic schizophrenia.

Clin Psychopharmacol 15(1 Suppl 1):45 /51S.

Klimke A, Klieser E, Lehmann E, Miele L. 1993. Initial

improvement as a criterion for drug choice in acute schizophrenia.

Pharmacopsychiatry 26:25 /29.

Kofoed L, Kania J, Walsh T, Atkinson RM. 1986. Outpatient

treatment of patients with substance abuse and coexisting

psychiatric disorders. Am J Psychiatry 143:867 /872.

Konrad C, Schormair C, Ophaus P, Knickelbein U, Eikelmann B.

2000. Risperidon und Clozapin in der Behandlung therapieresistenter

Schizophrenien. Krankenhauspsychiatrie 11:

89 /93.

Kopala LC, Good KP, Honer WG. 1997. Extrapyramidal signs

and clinical symptoms in first-episode schizophrenia: Response

to low-dose risperidone. J Clin Psychopharmacol 17(4):308 /

313.

Kopala LC, Caudle C. 1998. Acute and longer-term effects of

risperidone in a case of first-episode catatonic schizophrenia. J

Psychopharmacol 12(3):314 /317.

Kosten TR, Kleber HD. 1988. Rapid death during cocain abuse:

Variant of the neuroleptic malignant syndrome? Am J Drug

Alcohol Abuse 14:335 /346.

Kotler M, Strous RD, Reznik I, Shwartz S, Weizman A, Spivak B.

2004. Sulpiride augmentation of olanzapine in the management

of treatment-resistant chronic schizophrenia: evidence for

improvement of mood symptomatology. Int Clin Psychopharmacol

19:23 /26.

Lieberman JA, Koreen AR, Chakos M, Sheitman B, Woerner M,

Alvir JM, Bilder R. 1996. Factors influencing treatment

response and outcome of first-episode schizophrenia: Implications

for understanding the pathophysiology of schizophrenia. J

Clin Psychiatry 57(Suppl 9):5 /9.

Lieberman JA, Phillips M, Gu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji

Z, Koch G, Hamer RM. 2003a. Atypical and conventional

antipsychotic drugs in treatment-naive first-episode schizophrenia:

A 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine.

Neuropsychopharmacology 28:995 /1003.

Lieberman JA, Tollefson G, Tohen M, Green AI, Gur RE, Kahn

R, McEvoy J, Perkins D, Sharma T, Zipursky R,Wei H, Hamer

RM. 2003b. Comparative efficacy and safety of atypical and

conventional antipsychotic drugs in first-episode psychosis: A

randomized, double-blind trial of olanzapine versus haloperidol.

Am J Psychiatry 160:1396 /1404.

Lindenmayer JP, Grochowski S, Mabugat L. 1994. Clozapine

effects on positive and negative symptoms: a six-month trial in

treatment-refractory schizophrenics. J Clin Psychopharmacol

14:201 /204.

Lindenmayer JP, Iskander A, Park M, Apergi FS, Czobor P, Smith

R, Allen D. 1998. Clinical and neurocognitive effects of

clozapine and risperidone in treatment-refractory schizophrenic

patients: A prospective study. J Clin Psychiatry 59:521 /

527.

Lindenmayer JP, Volavka J, Lieberman J, Sheitman B, Citrome L,

Chakos M, Czobor P, Parker B, Iskander A. 2001. Olanzapine

for schizophrenia refractory to typical and atypical antipsychotics:

An open-label, prospective trial. J Clin Psychopharmacol

21:448 /453.

Lindenmayer JP, Czobor P, Volavka J, Lieberman JA, Citrome L,

Sheitman B, Chakos M, McEvoy JP. 2002. Olanzapine in

refractory schizophrenia after failure of typical or atypical

antipsychotic treatment: An open-label switch study. J Clin

Psychiatry 63:931 /935.

Lingjaerde O, Engstrand E, Ellingsen P, Stylo DA, Robak OH.

1979. Antipsychotic effect of diazepam when given in additino

to neuroleptics in chronic psychotic patients: A double-blind

clinical trial. Curr Ther Res 26:505 /512.

Linszen DH, Dingemans PM, Lenior ME. 1994. Cannabis abuse

and course of recent-onset schizophrenic disorders. Arch Gen

Psychiatry 51:273 /279.

Littrell KH, Petty RG, Hilligoss NM, Peabody CD, Johnson CG.

2001. Olanzapine treatment for patients with schizophrenia

and substance abuse. J Subst Abuse Treat 21:217 /221.

Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff DI, Geisler SH,

Szymanski SR. 1992. Duration of psychosis and outcome in

first episode schizophrenia. Am J Psychiatry 149:1183 /1188.

Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. 1997.

Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of

the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry

170:18 /22.

Louza MR, Marques AP, Elkis H, Bassitt D, Diegoli M, Gattaz

WF. 2004. Conjugated estrogens as adjuvant therapy in the

treatment of acute schizophrenia: A double-blind study.

Schizophr Res 66(2 /3):97 /100.

Luchins D. 1987. Carbamazepine in violent non-epileptic schizophrenics.

Psychopharmacol Bull 20:569 /571.

Luchins DJ, Klass D, Hanrahan P, Malan R, Harris J. 1998.

Alteration in the recommended dosing schedule for risperidone.

Am J Psychiatry 155(3):365 /366.

MacKay FJ, Wilton GL, Pearce SN, Freemantle SN, Mann RD.

1998. The safety of risperidone: A post-marketing study on

7684 patients. Hum Psychopharmacol Clin Exp 13:413 /418.

Major LF, Lerner P, Ballenger JC, Brown GL, Goodwin FK,

Lovenberg W. 1978. Dopamine-b-hydroxylase in the cerebrospinal

fluid: Relationship to disulfiram-induced psychosis.

Biol Psychiatry 14:337 /343.

Marcus P, Snyder R. 1995. Reduction of comorbid substance

abuse with clozapine. Am J Psychiatry 152:959 (letter).

Marder SR, Meibach RC. 1994. Risperidone in the treatment of

schizophrenia. Am J Psychiatry 151:825 /835.

Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Davis JM,

Kane JM, Lieberman J, Schooler NR. 2002. The Mount Sinai

conference on the pharmacotherapy of schizophrenia. Schizophr

Bull 28(1):5 /16.

Marder SR, McQuade RD, Stock E, Kaplita S, Marcus R,

Safferman AZ, Saha A, Ali M, Iwamoto T. 2003. Aripiprazole

in the treatment of schizophrenia: Safety and tolerability in

short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 61:123 /

136.

Marder SR, Essock SM, Miller AL, Buchanan RW, Casey DE,

Davis JM, Kane JM, Lieberman JA, Schooler NR, Covell N,

Stroup S,Weissman EM, Wirshing DA, Hall CS, Pogach L, Pi-

Sunyer X, Bigger JT Jr, Friedman A, Kleinberg D, Yevich SJ,

Davis B, Shon S. 2004. Physical health monitoring of patients

with schizophrenia. Am J Psychiatry 161(8):1334 /1349.

Marenco S, Weinberger DR. 2000. The neurodevelopmental

hypothesis of schizophrenia: Following a trail of evidence

from cradle to grave. Dev Psychopathol 12:501 /527.

Marques LO, Lima MS, Soares BGO. 2004. Trifluoperazine for

schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Maxwell S, Shinderman MS. 2000. Use of naltrexone in the

treatment of alcohol use disorders in patients with concomitant

major mental illness. J Addict Dis 19:61 /69.

McCarthy RH, Terkelsen KG. 1995. Risperidone augmentation

of clozapine. Phamacopsychiatry 28:61 /63.

McEvoy J, Freudenreich O, McGee M, VanderZwaag C, Levin E,

Rose J. 1995. Clozapine decreases smoking in patients with

chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 37(8):550 /552.

McGlashan TH, Fenton WS. 1993. Subtype progression and

pathophysiologic deterioriation in early schizophrenia. Schizophr

Bull 19:71 /84.

McGlashan TH, Johannessen JO. 1996. Early detection and

intervention with schizophrenia: Rationale. Schizophr Bull

22:201 /222.

McGorry P, Killackey E, Elkins K, Lambert M, Lambert T for

the RANZCP Clinical Practice Guideline Team for the

treatment of schizophrenia. 2003. Summary Australian and

New Zealand clinical practice guideline for the treatment of

schizophrenia. Australasian Psychiatry 11(2):136 /147.

Meltzer HY, Okayli G. 1995. Reduction of suicidality during

clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia:

Impact on risk-benefit assessment. Am J Psychiatry 152:183 /

190.

Meltzer HY, McGurk SR. 1999. The effects of clozapine,

risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia.

Schizophr Bull 25(2):233 /255.

Meltzer HY. 2002. Suicidality in schizophrenia: A review of the

evidence for risk factors and treatment options. Curr Psychiatry

Rep 4:279 /283.

Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi

A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R,

Lindenmayer JP, Potkin S. 2003. Clozapine treatment for

suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention

Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 60:82 /91.

Merlo MC, Hofer H, Gekle W, Berger G, Ventura J, Panhuber I,

Latour G, Marder SR. 2002. Risperidone, 2 mg/day vs. 4 mg/

day, in first-episode, acutely psychotic patients: Treatment

efficacy and effects on fine motor functioning. J Clin Psychiatry

63:885 /891.

Meyer-Lindenberg A, Gruppe H, Bauer U, Lis S, Krieger S,

Gallhofer B. 1997. Improvement of cognitive function in

schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: Results

from a double-blind study. Pharmacopsychiatry 30:35 /42.

Miller LJ. 1994. Use of electroconvulsive therapy during pregnancy.

Hosp Com Psychiatry 45(5):444 /450.

Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP.

1999. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP)

schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 60(10):649 /657.

Miller DD. 2000. Review and management of clozapine side

effects. J Clin Psychiatry 61(Suppl 8):14 /17.

Möller HJ. 1996. Treatment of schizophrenia: State of the art. Eur

Arch Psychiatry Clin Neurosci 246:229 /234.

Möller HJ. 2000a. Definition, psychopharmacological basis and

clinical evaluation of novel/atypical neuroleptics: Methodological

issues and clinical consequences. World J Biol Psychiatry

1:75 /91.

Möller HJ. 2000b. State of the art of drug treatment of

schizophrenia and the future position of the novel/atypical

antipsychotics. World J Biol Psychiatry 1:204 /214.

Möller HJ, Bottlender R, Groß A, Hoff P, Wittmann J, Wegner U,

Strauss A. 2002. The Kraepelinian dichotomy: Preliminary

results of a 15-year follow-up study on functional psychoses:

Focus on negative symptoms. Schizophr Res 56:87 /94.

Möller HJ. 2003. Management of the negative symptoms of

schizophrenia. New treatment options. CNS Drugs 17(11):

793 /823.

Möller HJ. 2004a. Novel antipsychotics in the long-term treatment

of schizophrenia. World J Biol Pschiatry 5:9 /19.

Möller HJ. 2004b. Non-neuroleptic approaches to treating

negative symptoms in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry

Clin Neurosci 254:108 /116.

Möller HJ. 2005a. Antidepressive effects of traditional and second

generation antipsychotics: A review of the clinical data. Eur

Arch Psychiatry Clin Neurosci 255:83 /96.

Möller HJ. 2005b. Occurrence and treatment of depressive

comorbidity/cosyndromality in schizophrenic psychoses. World

J Biol Psychiatry (in press).

Möller HJ, Mu¨ ller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G.

1995. A path-analytical approach to differentiate between

direct and indirect drug effects on negative symptoms in

schizophrenic patients. A re-evaluation of the North American

risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 245:45 /

49.

Möller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W. 1997. Improvement of

acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: A

comparison with haloperidol. Psychopharmacology 132:396 /

401.

Möller HJ, Riedel M, Mu¨ ller N, Fischer W, Kohnen R. 2004.

Zotepine versus placebo in the treatment of schizophrenic

patients with stable primary negative symptoms: A randomized

double-blind multicenter trial. Pharmacopsychiatry 37:270 /

278.

Morera AL, Barreiro P, Cano-Munoz JL. 1999. Risperidone and

clozapine combination for the treatment of refractory schizophrenia.

Acta Psychiatr Scand 99:305 /306.

Morgenstern H, Glazer WM. 1993. Identifying risk factors for

tardive dyskinesia among long-term outpatients maintained

with neuroleptic medication. Results of the Yale Tardive

Dyskinesia Study. Arch Gen Psychiatry 50:723 /733.

Morinigo A, Martin J, Gonzalez S, Mateo I. 1989. Treatment of

resistant schizophrenia with valproate and neuroleptic drugs.

Hillside J Clin Psychiatry 11:199 /207.

Morris S, Bagnall A, Cooper SJ, DeSilva P, Fenton M, Gammelin

GO, Leitner M. 2004. Zotepine for schizophrenia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK:

John Wiley & Sons Ltd.

Mortimer A, Martin S, Loo H, Peuskens J, SOLIANOL Study

Group. 2004. A double-blind, randomized comparative trial of

amisulpride versus olanzapine for 6 months in the treatment of

schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 19:63 /69.

Mota Neto JIS, Lima MS, Soares BGO. 2003. Amisulpride for

schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2. Oxford: Update Software.

Mulholland C, Cooper S. 2000. The symptom of depression and

its management. Adv Psychiatr Treatment 6:169 /177.

Mueser KT, Yarnold PR, Levinson DR, Singh H, Bellack AS, Kee

K, Morrison RL, Yadalam DG. 1990. Prevalence of substance

abuse in schizophrenia: Demographic and clinical correlates.

Schizophr Bull 16:31 /56.

Mueser KT, Noordsy DL, Fox L, Wolfe R. 2003. Disulfiram

treatment for alcoholism in severe mental illness. Am J Addict

12(3):242 /252.

Murray CJ, Lopez AD. 1997. Global mortality, disability and the

contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study.

Lancet 17(349):1436 /1442.

Myers DH, Campbell PL, Cocks NM, Flowerdew JA, Muir A.

1981. A trial of propranolol in chronic schizophrenia. Br J

Psychiatry 139:118 /121.

National Institutes of Health Psychopharmacology Service Center

Collaborative Study Group. 1964. Phenothiazine treatment in

acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 10:246 /261.

National Institute for Clinical Excellence. 2003. Core Interventions

in the Treatment of Schizophrenia. NICE, London

(www.nice.org.uk).

National Institute for Clinical Excellence. 2002. Guidance on the

use of newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of

schizophrenia. Technology Appraisal Guidance No. 43, London

(www.nice.org.uk).

Noorbala AA, Akhondzadeh S, Davari-Ashtiani R, Amini-

Nooshabadi H. 1999. Piracetam in the treatment of schizophrenia:

Implications for the glutamate hypothesis of schizophrenia.

J Clin Pharm Ther 24(5):369 /374.

Noordsy DL, O’Keefe C. 1999. Effectiveness of combining

atypical antipsychotics and psychosocial rehabilitation in a

community mental health center setting. J Clin Psychiatry

60(Suppl 19):47 /51.

Noordsy DL, O’Keefe C, Mueser KT, Xie H. 2001. Six-month

outcomes for patients who switched to olanzapine treatment.

Psychiatr Serv 52:501 /507.

Noordsy DL, Green AI. 2003. Pharmacotherapy for schizophrenia

and co-occuring substance use disorders. Curr Psychiatry

Rep 5:340 /346.

Nordentoft M, Jeppesen P, Abel M, Kassow P, Petersen L,

Thorup A, Krarup G, Hemmingsen R, Jorgensen P. 2002.

OPUS study: Suicidal behaviour, suicidal ideation and hopelessness

among patients with first-episode psychosis. One-year

follow-up of a randomised controlled trial. Br J Psychiatry

Suppl 43:s98 /106.

Nuechterlein KH, Dawson ME, Ventura J, Gitlin M, Subotnik

KL, Snyder KS, Mintz J, Bartzokis G. 1994. The vulnerability/

stress model of schizophrenic relapse. Acta Psychiatr Scand

Suppl 382:58 /64.

Okuma T, Yamashita I, Takahashi R, Itoh H. 1989. A doubleblind

study of adjunctive carbamazepine versus placebo on

excited states of schizophrenic and schizoaffective disorders.

Acta Psychiatr Scand 80(3):250 /259.

Olivera AA, Kiefer MW, Manley NK. 1990. Tardive dyskinesia in

psychiatric patients with substance abuse. Am J Alcohol Abuse

16:57 /66.

Oosthuizen P, Emsley RA, Turner J, Keyter N. 2001. Determining

the optimal dose of haloperidol in first-episode psychosis. J

Psychopharmacol 15(4):251 /255.

Oosthuizen P, Emsley RA, Roberts MC, Turner J, Keyter L,

Keyter N, Torreman M. 2002. Depressive symptoms at baseline

predict fewer negative symptoms at follow-up in patients

with first-episode schizophrenia. Schizophr Res 58:247 /252.

Oosthuizen PP, Emsley RA, Maritz JS, Turner JA, Keyter N.

2003. Incidence of tardive dyskinesia in first-episode psychosis

patients treated with low-dose haloperidol. J Clin Psychiatry

64(9):1075 /1080.

Oosthuizen P, Emsley R, Jadri Turner H, Keyter N. 2004. A

randomized, controlled comparison of the efficacy and tolerability

of low and high doses of haloperidol in the treatment of

first-episode psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 7(2):

125 /131.

Osser DN, Sigadel R. 2001. Short-term inpatient pharmacotherapy

of schizophrenia. Harv Rev Psychiatry 9:89 /104.

Pailliere-Martinot ML, Lecrubier Y, Martinot JL, Aubin F. 1995.

Improvement of some schizophrenic deficit symptoms with low

doses of amisulpride. Am J Psychiatry 152:130 /133.

Pato CN, Wolkowitz OM, Rapaport M, Schulz SC, Pickar D.

1989. Benzodiazepine augmentation of neuroleptic treatment

in patients with schizophrenia. Psychopharmacol Bull 25:263 /

266.

Pelonero AL, Levenson JL, Pandurangi AK. 1998. Neuroleptic

malignant syndrome: a review. Psychiatr Serv 49:1163 /1172.

Perkins D, Lieberman J, Gu H, Tohen M, McEvoy J, Green A,

Zipursky R, Strakowski S, Sharma T, Kahn R, Gur R, Tollefson

G, HGDH Research Group. 2004. Predictors of antipsychotic

treatment response in patients with first-episode schizophrenia,

schizoaffective and schizophreniform disorders. Br J Psychiatry

185:18 /24.

Petit M, Raniwalla J, Tweed J, Leutenegger E, Dollfus S, Kelly F.

1996. A comparison of an atypical and typical antipsychotic,

zotepine versus haloperidol in patients with acute exacerbation

of schizophrenia: A parallel-group double-blind trial. Psychopharmacol

Bull 32:81 /87.

Petrides G, Divadeenam KM, Bush G, Francis A. 1997. Synergism

of lorazepam and electroconvulsive therapy in the treatment

of catatonia. Biol Psychiatry 42:375 /381.

Peuskens J, Risperidone Study Group. 1995. Risperidone in the

treatment of patients with chronic schizophrenia: A multinational,

multi-centre, double-blind, parallel-group study versus

haloperidol. Br J Psychiatry 166:712 /726.

Peuskens J, Link CG. 1997. A comparison of quetiapine and

chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr

Scand 96:265 /273.

Peuskens J, Bech P, Mo¨ ller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein Wand the

Amisulpride Study Group. 1999. Amisulpride versus risperidone

in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia.

Psychiatr Res 88:107 /117.

Peuskens J, van Baelen B, de Smedt C, Lemmens P. 2000. Effects

of risperidone on affective symptoms in patients with schizophrenia.

Int Clin Psychopharmacol 15:343 /349.

Pichot P, Boyer P. 1988. Controlled double-blind multi-centre

trial of low dose amisulpride versus fluphenazine in the

treatment of the negative syndrome of chronic schizophrenia.

Ann Psychiatr 3(3 bis):312 /320.

Pigott TA, Carson WH, Saha AR, Torbeyns AF, Stock EG,

Ingenito GG. 2003. Aripiprazole for the prevention of relapse

in stabilized patients with chronic schizophrenia: A placebocontrolled

26-week study. J Clin Psychiatry 64:1048 /1056.

Potkin SG, Jin Y, Bunney BG, Costa J, Gulasekaram B. 1999.

Effect of clozapine and adjunctive high-dose glycine in treatment-

resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 156(1):145 /

147.

Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, Carson WH, Ali M, Stock E,

Stringfellow J, Ingenito G, Marder SR. 2003. Aripiprazole, an

antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone

vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective

disorder. Arch Gen Psychiatry 60:681 /690.

Potvin S, Stip E, Roy JY. 2003. Clozapine, quetiapine and

olanzapine among addicted schizophrenic patients: Towards

testable hypotheses. Int Clin Psychopharmacol 18:121 /132.

Poyurousky M, Bergman J, Weizman A. 1997. Risperidone in the

treatment of catatonia in a schizophrenic patient. Isr J

Psychiatry Relat Sci 34(4):323 /324.

Prior TI, Baker GB. 2003. Interactions between the cytochrome

P450 system and the second-generation antipsychotics. J

Psychiatry Neurosci 28:99 /112.

Procyshyn RM, Ihsan N, Thompson D. 2001. A comparison of

smoking behaviours between patients treated with clozapine

and depot neuroleptics. Int Clin Psychopharmacol 16(5):291 /

294.

Procyshyn RM, Tse G, Sin O, Flynn S. 2002. Concomitant

clozapine reduces smoking in patients treated with risperidone.

Eur Neuropsychopharmacol 12(1):77 /80.

Prudic J, Peyser S, Sackeim HA. 2000. Subjective memory

complaints: A review of patient self-assessment of memory

after electroconvulsive therapy. J ECT 16:121 /132.

Puech A, Fleurot O, Rein W, Amisulpride Study Group. 1998.

Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of

acute episodes of schizophrenia: A dose-ranging study versus

haloperidol. Acta Psychiatr Scand 98:65 /72.

Pugh CR, Steinert J, Priest RG. 1983. Propranolol in schizophrenia:

A double-blind, placebo-controlled trial of propranolol

as an adjunct to neuroleptic medication. Br J Psychiatry

143:151 /155.

Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR,

Breier A, Tollefson GD (Canadian Collaborative Group for Research

in Schizophrenia). 2000. Neuropsychological change in

early phase schizophrenia during 12 months of treatment with

olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry

57:249 /258.

Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. 2001. Neuropsychological

change in patients with schizophrenia after treatment with

quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 26:137 /149.

Rabinowitz T, Frankenburg FR, Centorrino F, Kando J. 1996.

The effect of clozapine on saliva flow rate: a pilot study. Biol

Psychiatry 40:1132 /1134.

Rabinowitz J, Hornik T, Davidson M. 2001. Rapid onset of

therapeutic effect of risperidone versus haloperidol in a doubleblind

randomized trial. J Clin Psychiatry 62:343 /346.

Raggi MA, Mandrioli R, Sabbioni C, Pucci V. 2004. Atypical

antipsychotics: Pharmacokinetics, therapeutic drug monitoring

and pharmacological interactions. Curr Med Chem 11:279 /

296.

Raskin S, Durst R, Katz G, Zislin J. 2000. Olanzapine and

sulpiride: A preliminary study of combination/augmentation in

patients with treatment-resistant schizophrenia. J Clin Psychopharmacol

20:500 /503.

Raskin S, Katz G, Zislin Z, Knobler HY, Durst R. 2000.

Clozapine and risperidone: Combination/augmentation treatment

of refractory schizophrenia: A preliminary observation.

Acta Psychiatr Scand 101:334 /336.

Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL,

Goodwin FK. 1990. Comorbidity of mental disorders with

alcohol and other drug abuse: Results form the Epidemiologic

Catchment Area (ECA) Study. J Am Med Assoc 264:2511 /

2518.

Remington G, Kapur S, Zipursky B. 1998. Pharmacotherapy of

first-episode schizophrenia. Br J Psychiatry 172(Suppl 33):66 /

70.

Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Ganoczy D, Beasley

CM Jr. 1999. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of

schizophrenia and other psychotic disorders: Quality of life and

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 187

Kovasznay B, Fleischer J, Tanenberg-Karant M, Jandorf L, Miller

AD, Bromet E. 1997. Substance use disorder and the early

course of illness in schizophrenia and affective psychosis.

Schizophr Bull 23:195 /201.

Knapp M. 1997. Costs of schizophrenia. Br J Psychiatry 171:

509 /518.

König P, Glatter-Gotz U. 1990. Combined electroconvulsive and

neuroleptic therapy in schizophrenia refractory to neuroleptics.

Schizophr Res 3:351 /354.

Kolivakis TT, Beauclair L, Margolese HC, Chouinard G. 2004.

Long-term lamotrigine adjunctive to antipsychotic monotherapy

in schizophrenia: Further evidence. Can J Psychiatry

49(4):280.

Koreen AR, Siris SG, Chakos M, Alvir J, Mayerhoff D, Lieberman

J. 1993. Depression in first-episode schizophrenia. Am J

Psychiatry 150:1643 /1648.

Koren G, Cohn T, Chitayat D, Kapur B, Remington G, Reid

DM, Zipursky RB. 2002. Use of atypical antipsychotics during

pregnancy and the risk of neural tube defects in infants. Am J

Psychiatry 159:136 /137.

Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss SS, Magder LS,

Kreyenbuhl J, Revicki DA, Buchanan RW. 2002a. Assessment

of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of

diabetes among patients with schizophrenia: Population based

nested case-control study. Br Med J 325(7358):243.

Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss S, Magder LS,

Kreyenbuhl J, Revicki D, Buchanan RW. 2002b. An assessment

of the independent effects of olanzapine and risperidone

exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic

patients. Arch Gen Psychiatry 59(11):1021 /1026.

Kossen M, Selten JP, Kahn RS. 2001. Elevated clozapine plasma

level with lamotrigine. Am J Psychiatry 158(11):1930.

Krakowski M, Czobor P, Volavka J. 1997. Effect of neuroleptic

treatment on depressive symptoms in acute schizophrenic

episodes. Psychiatry Res 71:19 /26.

Kremer I, Vass A, Gorelik I, Bar G, Blanaru M, Javitt DC,

Heresco-Levy U. 2004. Placebo-controlled trial of lamotrigine

added to conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia.

Biol Psychiatry 56:441 /446.

Krystal JH, D’Souza DC, Madonick S, Petrakis IL. 1999. Toward

a rational pharmacotherapy of comorbid substance abuse in

schizophrenic patients. Schizophr Res 35:S35 /49.

Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, McKenna K, Gordon CT,

Lenane MC, Hamburger SD, Smith AK, Albus KE, Alaghband-

Rad J, Rapoport JL. 1996. Childhood-onset schizophrenia:

a double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch

Gen Psychiatry 53:1090 /1097.

Kupchik M, Spivak B, Mester R, Reznik I, Gonen N, Weizman A,

Kotler M. 2000. Combined electroconvulsive-clozapine therapy.

Clin Neuropharmacol 23(1):14 /16.

Lacro JP, Dunn LB, Dolder CR, Leckband SG, Jeste DV. 2002.

Prevalence of and risk factors for medication nonadherence in

patients with schizophrenia: A comprehensive review of recent

literature. J Clin Psychiatry 63:892 /909.

La Grenade L, Graham D, Trontell A. 2001. Myocarditis and

cardiomyopathy associated with clozapine use in the United

States. New Engl J Med 345:224 /225.

Landmark J, Joseph L, Merskey H. 1987. Characteristics of

schizophrenic patients and the outcome of fluphenazine and of

electroconvulsive treatments. Can J Psychiatry 32:425 /428.

Lausberg H, Hellweg R. 1998. Catatonic dilemma. Therapy with

lorazepam and clozapine. Nervenarzt 69(9):818 /822.

Lee ML, Dickson RA, Campbell M, Oliphant J, Gretton H, Dalby

JT. 1998. Clozapine and substance abuse in patients with

schizophrenia. Can J Psychiatry 43:855 /856 (letter).

Lee MS, Kim YK, Lee SK, Suh KY. 1998. A double-blind study

of adjunctive sertraline in haloperidol-stabilized patients with

chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 18:399 /403.

Lee JW, Schwartz DL, Hallmayer J. 2000. Catatonia in a

psychiatric intensive care facility: Incidence and response to

benzodiazepines. Ann Clin Psychiatry 12:89 /96.

Lehmann AF, Steinwachs DM, PORT Co-investigators. 1998.

Translating research into practice: The Schizophrenia Patient

Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations.

Schizophr Bull 24:1 /10.

Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller

AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. 2004. Practice guideline for the

treatment of patients with schizophrenia, 2nd ed. Am J

Psychiatry 161:1 /56.

Lerner V, Chudakova B, Kravets S, Polyakova I. 2000. Combined

use of risperidone and olanzapine in the treatment of patients

with resistant schizophrenia: A preliminary case series report.

Clin Neuropharmacol 23:284 /286.

Leucht S, Hartung B. 2004a. Benperidol for schizophrenia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2.

Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Leucht S, Hartung B. 2004b. Perazine for schizophrenia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester,

UK: John Wiley & Sons Ltd.

Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. 1999.

Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics

olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared

to conventional antipsychotics and placebo: A metaanalysis

of randomized controlled trials. Schizophr Res 35:51 /

68.

Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. 2002.

Amisulpride, an unusual ‘atypical’ antipsychotic: A metaanalysis

of randomized controlled trials. Am J Psychiatry

159(2):180 /190.

Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. 2003a. New

generation antipsychotics versus low-potency conventional

antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. Lancet

361(9369):1581 /1589.

Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM.

2003b. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation

antipsychotics: A systematic review and exploratory metaanalysis

of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry

160:1209 /1222.

Leucht S, Kissling W, McGrath J. 2004. Lithium for schizophrenia

revisited: A systematic review and meta-analysis of

randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 65:177 /186.

Leung A, Chue P. 2000. Sex differences in schizophrenia: A

review of the literature. Acta Psychiatr Scand (Suppl) 401:3 /

38.

Levin RF, Evans SM, Coomaraswammy S, Collins ED, Regent N,

Kleber HD. 1998. Flupentixol treatment for cocaine abusers

with schizophrenia: A pilot study. Am J Drug Alcohol Abuse

24:343 /360.

Levinson DF, Umapathy C, Musthaq M. 1999. Treatment of

schizoaffective disorder and schizophrenia with mood symptoms.

Am J Psychiatry 156:1138 /1148.

Lewis S, Tarrier N, Haddock G, Bentall R, Kinderman P,

Kingdon D, Siddle R, Drake R, Everitt J, Leadley K, Benn

A, Grazebrook K, Haley C, Akhtar S, Davies L, Palmer S,

Faragher B, Dunn G. 2002. Randomised controlled trial of

cognitive-behavioral therapy in early schizophrenia: Acutephase

outcomes. Br J Psychiatry (Suppl) 43:S91 /97.

Lieberman JA, Safferman AZ, Pollack S, Szymanski S, Johns S,

Howard A, Kronig M, Bookstein P, Kane JM. 1994. Clinical

effects of clozapine in chronic schizophrenia: Response to

treatment and predictors of outcome. Am J Psychiatry

151:1744 /1752.

Rey JM, Walter G. 1997. Half a century of ECT use in young

people. Am J Psychiatry 154(5):595 /602

Reznik I, Sirota P. 2000. An open study of fluvoxamine

augmentation of neuroleptics in schizophrenia with obsessive

and compulsive symptoms. Clin Neuropharmacol 23:157 /

160.

Rice EH, Sombrotto LB, Markowitz JC, Leon AC. 1994.

Cardiovascular morbidity in high-risk patients during ECT.

Am J Psychiatry 151:1637 /1641.

Risch SC, McGurk S, Horner MD, Nahas Z, Owens SD, Molloy

M, Gilliard C, Christie S, Markowitz JS, DeVane CL, Mintzer

J, George MS. 2001. A double-blind placebo-controlled case

study of the use of donepezil to improve cognition in a

schizoaffective disorder patient: Functional MRI correlates.

Neurocase 7:105 /110.

Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Geisler S, Koreen A,

Sheitman B, Chakos M, Mayerhoff D, Bilder R, Goldman R,

Lieberman JA. 1999a. Predictors of treatment response from a

first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J

Psychiatry 156:544 /549.

Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, Bilder R, Goldman R,

Geisler S, Koreen A, Sheitman B, Chakos M, Mayerhoff D,

Lieberman JA. 1999b. Predictors of relapse following response

from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder.

Arch Gen Psychiatry 56:241 /247.

Rodriguez-Perez V, Lopez A, Blanco C, Pena C, Lopez A, Abel A,

Gomez Y, Ferreiro MJ, Rego C, Lopez A, Cudeiro F, Alvarez V,

Prieto R, Ciudad A. 2002. Olanzapine for the treatment of

chronic refractory schizophrenia: A 12-month follow-up naturalistic

study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

26:1055 /1062.

Rollnik JD, Huber TJ, Mogk H, Siggelkow S, Kropp S, Dengler

R, Emrich HM, Schneider U. 2000. High frequency repetitive

transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the dorsolateral

prefrontal cortex in schizophrenic patients. Neuroreport

11:4013 /4015.

Rosebush PI, Hildebrand AM, Furlong BG, Mazurek MF. 1990.

Catatonic syndrome in a general psychiatric inpatient population:

Frequency, clinical presentation, and response to lorazepam.

J Clin Psychiatry 51:357 /362.

Rosenheck R, Cramer J, XuW, Thomas J, HendersonW, Frisman

L, Fye C, Charney D (Department of Veterans Affairs

Cooperative Study Group on Clozapine in Refractory Schizophrenia).

1997. A comparison of clozapine and haloperidol in

hospitalized patients with refractory schizophrenia. New Engl J

Med 337:809 /815.

Rosenheck R, Evans D, Herz L, Cramer J, Xu W, Thomas J,

Henderson W, Charney D. 1999. How long to wait for a

response to clozapine: A comparison of time course of response

to clozapine and conventional antipsychotic medication in

refractory schizophrenia. Schizophr Bull 25:709 /719.

Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists

(RANZCP). 2003. Australian and New Zealand clinical

practice guideline for the treatment of schizophrenia. Draft

only.

Rüther E, Blanke J. 1998. In: Helmchen H, Hippius H, To¨ lle R,

editors. Therapie mit Neuroleptika / Perazin. Stuttgart, New

York: Thieme Verlag. Pp 65 /70.

Rummel C, Hamann J, Kissling W, Leucht S. 2003. New

generation antipsychotics for first-episode schizophrenia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 4.

Rupniak NM, Jenner P, Marsden CD. 1986. Acute dystonia

induced by neuroleptic drugs. Psychopharmacology (Berlin)

88:403 /419.

Rupp A, Keith SJ. 1993. The costs of schizophrenia: Assessing the

burden. Psychiatr Clin North Am 16:413 /423.

Rupprecht R, Soyka M, Grohmann R, Ru¨ther E, Mo¨ ller HJ.

2004. Considerations in the combination of clozapine and

benzodiazepines]. Nervenarzt 75:857 /860.

Ruskin P, Averbukh I, Belmaker RH, Dasberg H. 1979. Benzodiazepines

in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 14:557 /

558.

Ryan MC, Collins P, Thakore JH. 2003. Impaired fasting glucose

tolerance in first-episode, drug-naive patients with schizophrenia.

Am J Psychiatry 160(2):284 /289.

Saba G, Dumortier G, Kalalou K, Benadhira R, Degrassat K,

Glikman J, Januel D. 2002. Lamotrigine-clozapine combination

in refractory schizophrenia: Three cases. J Neuropsychiatry

Clin Neurosci 14(1):86.

Sajatovic M, Meltzer HY. 1993. The effect of short-term

electroconvulsive treatment plus neuroleptics in treatmentresistant

schizophrenia and schizoaffective disorder. Convuls

Ther 9:167 /175.

Salokangas RK, Saarijarvi S, Taiminen T, Kallioniemi H, Lehto

H, Niemi H, Tuominen J, Ahola V, Syvalahti E. 1996.

Citalopram as an adjuvant in chronic schizophrenia: A double-

blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand

94:175 /180.

Salzman C, Solomon D, Miyawaki E, Glassman R, Rood L,

Flowers E, Thayer S. 1991. Parenteral lorazepam versus

parenteral haloperidol for the control of psychotic disruptive

behavior. J Clin Psychiatry 52:177 /180.

Sanger TM, Lieberman JA, Tohen M, Grundy S, Beasley C,

Tollefson GD. 1999. Olanzapine versus haloperidol treatment

in first-episode psychosis. Am J Psychiatry 156:79 /87.

Sartorius N, Fleischhacker W, Gjerris A, Kern U, Knapp M,

Leonhard BE, Lieberman A, Lo´pez-Ibor JJ, van Raay B,

Tornquist E, Twomey E. 2002. The usefulness and use of

second-generation antipsychotic medications / An update:.

Curr Opin Psychiatry 15(Suppl 1):S1 /51.

Scheller-Gilkey G, Woolwine BJ, Cooper I, Olumuyiwa G,

Moynes KA, Miller AH. 2003. Relationship of clinical symptoms

and substance use in schizophrenia patients on conventional

versus atypical antipsychoticsAm J Drug Alcohol Abuse

29:553 /566.

Schilkrut R, Cabrera J, Morales E, Herrera L. 1988. Neuroleptics

in the treatment of drug dependence in schizophrenics. A study

with flupenthixol decanoate. Psychopharmacology 96

(Suppl):342 (Abstract No. 33.01.50).

Schmidt LG, Schu¨ ssler G, Kappes CV, Mu¨ ller-Oerlinghausen B.

1982. Vergleich einer ho¨her dosierten Haloperidol-Therapie

mit einer Perazin-Standard-Therapie bei akut schizophrenen

Patienten. Nervenarzt 53(9):530 /536.

Schmidt AW, Lebel LA, Howard HR Jr, Zorn SH. 2001.

Ziprasidone: A novel antipsychotic agent with a unique human

receptor binding profile. Eur J Pharmacol 425:197 /201.

Schutz G, Berk M. 2001. Reboxetine add on therapy to

haloperidol in the treatment of schizophrenia: A preliminary

double-blind randomized placebo-controlled study. Int Clin

Psychopharmacol 16(5):275 /278.

Scottish Intercollegiate Gudelines Network. 1998. Psychosocial

Interventions in the Management of Schizophrenia. Scottish

Intercollegiate Gudelines Network (SIGN), SIGN Publication

Number 30, www.show.scot.nhs.uk/sign/index.html.

Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y. 2002.

Amisulpride vs. risperidone in chronic schizophrenia: Results

of a 6-month double-blind study. Neuropsychopharmacology

27:1071 /1081.

Sedvall G, Farde L. 1995. Chemical brain anatomy in schizophrenia.

Lancet 346(8977):743 /749.

188 P. Falkai et al.

Seeman MV. 1986. Current outcome in schizophrenia: Women vs

men. Acta Psychiatr Scand 73:609 /617.

Sharma T. 1999. Cognitive effects of conventional and atypical

antipsychotic in schizophrenia. Br J Psychiatry 174(Suppl

38):44 /51.

Shekelle PG,Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J. 1999. Developing

guidelines. Br Med J 318:593 /596.

Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B,

Dorfman-Etrog P, Modai I, Khaikin M, Weizman A. 1997.

Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially

responsive to clozapine. A double-blind, placebo-controlled

study. Br J Psychiatry 171:569 /573.

Shopsin B, Klein H, Aaronsom M, Collora M. 1979. Clozapine,

chlorpromazine, and placebo in newly hospitalized, acutely

schizophrenic patients: A controlled, double-blind comparison.

Arch Gen Psychiatry 36(6):657 /664.

Simhandl C, Meszaros K, Denk E, Thau K, Topitz A. 1996.

Adjunctive carbamazepine or lithium carbonate in therapyresistant

chronic schizophrenia. Can J Psychiatry 41(5):317.

Silver H, Nassar A. 1992. Fluvoxamine improves negative

symptoms in treated chronic schizophrenia: An add-on double-

blind, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 31:698 /

704.

Silver H, Shmugliakov N. 1998. Augmentation with fluvoxamine

but not maprotiline improves negative symptoms in treated

schizophrenia: Evidence for a specific serotonergic effect from a

double-blind study. J Clin Psychopharmacol 18:208 /211.

Silver H, Barash I, Aharon N, Kaplan A, Poyurovsky M. 2000.

Fluvoxamine augmentation of antipsychotics improves negative

symptoms in psychotic chronic schizophrenic patients: A

placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 15:257 /

261.

Silver H, Nassar A, Aharon N, Kaplan A. 2003. The onset and

time course of response of negative symptoms to add-on

fluvoxamine treatment. Int Clin Psychopharmacol 18:87 /92.

Silver H. 2003. Selective serotonin reuptake inhibitor augmentation

in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.

Int Clin Psychopharmacol 18:305 /313.

Siris SG. 1990. Pharmacological treatment of substance-abusing

schizophrenic patients. Schizophr Bull 16:111 /122.

Siris SG, Bermanzohn PC, Mason SE, Shuwall MA. 1991.

Antidepressant for substance-abusing schizophrenic patients:

A minireview. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat

15:1 /13.

Siris SG, Mason SE, Bermanzohn PC, Shuwall MA, Aseniero

MA. 1993. Dual diagnosis/psychiatric comorbidity of drug

dependence: Epidemiology and treatment. Adjunctive imipramine

in substance-abusing dysphoric schizophrenic patients.

Psychopharmacol Bull 29:127 /133.

Siris SG, Bermanzohn PC, Mason SE, Shuwall MA. 1994.

Maintenance imipramine therapy for secondary depression in

schizophrenia: A controlled trial. Arch Gen Psychiatry 51:109 /

115.

Siris SG. 2000. Depression in schizophrenia: perspective in the

era of ‘atypical’ antipsychotic agents. Am J Psychiatry

157:1379 /1389.

Siris S, Pollack S, Bermanzohn P, Stronger R. 2000. Adjunctive

imipramine for a broader group of post-psychotic depressions

in schizophrenia. Schizophr Res 44:187 /192.

Siris SG. 2001. Suicide and schizophrenia. J Psychopharmacol

15(2):127 /135.

Small JG, Kellams JJ, Milstein V, Moore J. 1975. A placebocontrolled

study of lithium combined with neuroleptics in

chronic schizophrenic patients. Am J Psychiatry 132:1315 /

1317.

Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG

(Seroquel Study Group). 1997. Quetiapine in patients with

schizophrenia: A high- and low-dose double-blind comparison

with placebo. Arch Gen Psychiatry 54:549 /557.

Smelson DA, Losonczy MF, Davis CW, Kaune M, Williams J,

Ziedonis D. 2002. Risperidone decreases craving and relapses

in individuals with schizophrenia and cocain dependence. Can

J Psychiatry 47:671 /675.

Smith RC, Infante M, Singh A, Khandat A. 2001. The effects of

olanzapine on neurocognitive functioning in medication-refractory

schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 4:239 /250.

Soares BGO, Fenton M, Chue P. 2004. Sulpiride for schizophrenia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue

2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Soni SD, Bamrah JS, Krska J. 1991. Effects of alcohol on serum

fluphenazine levels in stable chronic schizophrenics. Hum

Psychopharmacol 6:301 /306.

Soyka M, Albus M, Kathmann N, Finelli A, Hofstetter S,

Holzbach R, Immler B, Sand P. 1993. Prevalence of alcohol

and drug abuse in schizophrenia inpatients. Eur Arch Psychiatry

Clin Neurosci 242:362 /372.

Soyka M, Sand P. 1995. Successful treatment with flupenthixol

decanoate of a patient with both schizophrenia and alcoholism.

Pharmacopsychiatry 28:64 /65.

Soyka M. 1996. Dual diagnosis in patients with schizophrenia.

Issues in pharmacological treatment. CNS Drugs 5:414 /425.

Soyka M, Aichmu¨ ller C, von Bardeleben U, Beneke M, Glaser T,

Hornung-Knobel S, Wegner U on behalf of the study group.

2003. Flupenthixol in relapse prevention in schizophrenics with

comorbid alcoholism: Results from an open clinical study. Eur

Addict Res 9:65 /72.

Speller JC, Barnes TRE, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL.

1997. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with

chronic schizophrenia characterised by persistent negative

symptoms: Amisulpride v. haloperidol. Br J Psychiatry

171:564 /568.

Spina E, De Domenico P, Ruello C, Longobardo N, Gitto C,

Ancione M, Di Rosa AE, Caputi AP. 1994. Adjunctive

fluoxetine in the treatment of negative symptoms in chronic

schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 9(4):281 /

285.

Spina E, Avenoso A, Facciola G, Scordo MG, Ancione M, Madia

AG, Ventimiglia A, Perucca E. 2000. Relationship between

plasma concentrations of clozapine and norclozapine and

therapeutic response in patients with schizophrenia resistant

to conventional neuroleptics. Psychopharmacology 148:83 /89.

Spina E, Scordo MG, D’Arrigo C. 2003. Metabolic drug

interactions with new psychotropic agents. Fund Clin Pharmacol

17:517 /538.

Steinert T. 2002. Prediction of inpatient violence. Acta Psychiatr

Scand (Suppl) 104:133 /141.

Still DJ, Dorson PG, Crismon ML, Pousson C. 1996. Effects of

switching inpatients with treatment-resistant schizophrenia

from clozapine to risperidone. Psychiatr Serv 47:1382 /1384.

Stone CK, Garve DL, Griffith J, Hirschowitz J, Bennett J. 1995.

Further evidence of a dose-response threshold for haloperidol

in psychosis. Am J Psychiatry 152:1210 /1212.

Sultana A, McMonagle T. 2004. Pimozide for schizophrenia or

related psychoses (Cochrane Review). In: The Cochrane

Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Sultana A, Reilly J, Fenton M. 2004. Thioridazine for schizophrenia

(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue

2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

Suzuki K, Awata S, Matsuoka H. 2003. Short-term effect of ECT

in middle-aged and elderly patients with intractable catatonic

schizophrenia. J ECT 19:73 /80.

Taylor CG, Flynn SW, Altman S, Ehmann T, MacEwan GW,

Honer WG. 2001. An open trial of risperidone augmentation of

partial response to clozapine. Schizophr Res 48:155 /158.

WFSBP Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia 189

Taylor TM, O’Toole MS, Ohlsen RI, Walters J, Pilowsky LS.

2003. Safety of quetiapine during pregnancy (letter). Am J

Psychiatry 160:588 /589.

Tenyi T, Trixler M, Kereszetes Z. 2002. Quetiapine and pregnancy

(letter). Am J Psychiatry 159:674.

Tharyan P, Adams CE. 2004. Electroconvulsive therapy for

schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,

Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.

The Scottish First Episode Schizophrenia Study. II. 1987.

Treatment: Pimozide versus flupenthixol. The Scottish Schizophrenia

Research Group. Br J Psychiatry 150:334 /338.

Thornley B, Rathbone J, Adams CE, Awad G. 2004. Chlorpromazine

versus placebo for schizophrenia (Cochrane Review).

In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK: John Wiley

& Sons Ltd.

Tiihonen J, Hallikainen T, Ryyna¨nen OP, Repo-Tiihonen E,

Kotilainen I, Eronen M, Toivonen P,Wahlbeck K, Putkonen A.

2003. Lamotrigine in treatment-resistant schizophrenia: a

randomized placebo-controled crossover trial. Biol Psychiatry

54:1241 /1248.

Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, Street JS, Krueger JA,

Tamura RN, Graffeo KA, Thieme ME. 1997. Olanzapine

versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and

schizoaffective and schizophreniform disorders: Results of an

international collaborative trial. Am J Psychiatry 154:457 /465.

Tollefson GD, Sanger TM. 1997. Negative symptoms: A path

analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidolcontrolled

clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry

154:466 /474.

Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Thieme ME. 1998. Depressive

signs and symptoms in schizophrenia: A prospective blinded

trial of olanzapine and haloperidol. Arch Gen Psychiatry

55:250 /258.

Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, Wood AJ. 2001. Doubleblind

comparison of olanzapine versus clozapine in schizophrenic

patients clinically eligible for treatment with clozapine.

Biol Psychiatry 49:52 /63.

Tondo L, Ghiani C, AlbertM. 2001. Pharmacologic interventions

in suicide prevention. J Clin Psychiatry 62:51 /55.

Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW,

Beasley C Jr, Tollefson GD. 1997. Double-blind comparison of

olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia

and other psychotic disorders. Clin Psychopharmacol

17(5):407 /418.

Tsai G, Yang P, Chung LC, Lange N, Coyle JT. 1998. D-Serine

added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol

Psychiatry 44:1081 /1089.

Tsai GE, Yang P, Chung LC, Tsai IC, Tsai CW, Coyle JT. 1999.

D-Serine added to clozapine for the treatment of schizophrenia.

Am J Psychiatry 156:1822 /1825.

Tsuang J, Eckman TE, Shaner A, Marder SR. 1999. Clozapine

for substance-abusing schizophrenic patients. Am J Psychiatry

156:1119 /1120 (letter).

Tsuang J, Marder SR, Han A, Hsieh W. 2002. Olanzapine

treatment for patients with schizophrenia and cocaine abuse.

J Clin Psychiatry 63:1180 /1181 (letter).

Tyson SC, Devane CL, Risch SC. 1995. Pharmacokinetic

interaction between risperidone and clozapine. Am J Psychiatry

152:1401 /1402.

Ungvari GS, Leung HC, Lee TS. 1994. Benzodiazepines and the

psychopathology of catatonia. Pharmacopsychiatry 27(6):242 /

245.

Ungvari GS, Chiu HF, Chow LY, Lau BS, Tang WK. 1999.

Lorazepam for chronic catatonia: a randomized, double-blind,

placebo-controlled cross-over study. Psychopharmacology

(Berlin) 142(4):393 /398.

Valevski A, Loebl T, Keren T, Bodinger L, Weizman A. 2001.

Response of catatonia to risperidone: Two case reports. Clin

Neuropharmacol 24(4):228 /231.

Van Bruggen J, Tijssen J, Dingemans P, Gersons B, Linszen D.

2003. Symptom response and side-effects of olanzapine and

risperidone in young adults with recent onset schizophrenia. Int

Clin Psychopharmacol 18:341 /346.

VanderZwaag C, McGee M, McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson

WH, Cooper TB. 1996. Response of patients with treatmentrefractory

schizophrenia to clozapine within three serum level

ranges. Am J Psychiatry 153:1579 /1584.

Van Putten T, Marder SR, Mintz J. 1990. A controlled dose

comparison of haloperidol in newly admitted schizophrenic

patients. Arch Gen Psychiatry 47(8):754 /758.

Van Putten T, Aravagiri M, Marder SR, Wirshing WC, Mintz J,

Chabert N. 1991. Plasma fluphenazine levels and clinical

response in newly admitted schizophrenic patients. Psychopharmacol

Bull 27(2):91 /96.

Vartiainen H, Tiihonen J, Putkonen A, Koponen H, Virkkunen

M, Hakola P, Lehto H. 1995. Citalopram, a selective serotonin

re-uptake inhibitor, in the treatment of aggression in schizophrenia.

Acta Psychiatr Scand 91:348 /351.

Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL,

Mahurin R, Miller AL. 2002. Does cognitive function improve

with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res

53:239 /248.

Volavka J, Cooper TB, Czobor P, Meisner M. 1996. Effect of

varying haloperidol plasma levels on negative symptoms in

schizophrenia and schizoaffective disorder. Psychopharmacol

Bull 32:75 /79.

Volavka J, Cooper TB, Czobor P, Lindenmayer JP, Citrome LL,

Mohr P, Bark N. 2000. High-dose treatment with haloperidol:

The effect of dose reduction. J Clin Psychopharmacol 20:252 /

256.

Volavka J, Czobor P, Sheitman B, Lindenmayer JP, Citrome L,

McEvoy JP, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA. 2000.

Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the

treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective

disorder. Am J Psychiatry 159:255 /262.

Waehrens J, Gerlach J. 1980. Antidepressant drugs in anergic

schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 61:438 /444.

Wagstaff A, Perry C. 2003. Clozapine: In prevention of suicide in

patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. CNS

Drugs 17:273 /280.

Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. 1999. Evidence of

clozapine’s effectiveness in schizophrenia: A systematic review

and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry

156:990 /999.

Wahlbeck K, Cheine M, Tuisku K, Ahokas A, Joffe G, Rimon R.

2000. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant

schizophrenia: A randomized pilot study. Prog Neuropsychopharmacol

Biol Psychiatry 24:911 /922.

Walter G, Rey JM, Mitchell PB. 1999. Practitioner review:

Electroconvulsive therapy in adolescents. J Child Psychol

Psychiatry 40(3):325 /334.

Waraich PS, Adams CE, Roque M, Hamill KM, Marti J. 2004.

Haloperidol dose for the acute phase of schizophrenia (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester,

UK: John Wiley & Sons Ltd.

Warner B, Alphs L, Schaedelin J, Koestler T. 2000. Clozapine and

sudden death (letter). Lancet 355:842.

Wassef A, Dott SG, Harris A, Brown A, O’Boyle M, Meyer WJ

3rd, Rose RM. 2000. Randomized, placebo-controlled pilot

study of divalproex sodium in the treatment of acute exacerbations

of chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol

20:357 /361.

Wassef A, Baker J, Kochan LD. 2003b. GABA and schizophrenia:

A review of basis science and clinical studies. J Clin Psychopharmacol

23:601 /640.

Weiden PJ, Simpson GM, Potkin G, O’Sullivan RL. 2003a.

Effectiveness of switching to ziprasidone for stable but symptomatic

outpatients with schizophrenia. J Clin Psychiatry

64:580 /588.

Weisman RL. 2003. Quetiapine in the successful treatment of

schizophrenia with comorbid alcohol and drug dependence: A

case report. Int J Psychiatry Med 33(1):85 /89.

Weiss EM, Bilder RM, Fleischhacker WW. 2002. The effects of

second-generation antipsychotics on cognitive functioning and

psychosocial outcome in schizophrenia. Psychopharmacology

(Berlin) 162(1):11 /17.

Wetzel H, von Bardeleben U, Holsboer F, Benkert O. 1991.

Zotepine versus perazine in patients with paranoid schizophrenia:

A double-blind controlled trial of its effectiveness].

Fortschr Neurol Psychiat 59(Suppl 1):23 /29.

Wetzel H, Gru¨nder G, Hillert A, Philipp M, Gattaz WF, Sauer H,

Adler G, Schro¨der J, Rein W, Benkert O and the Amisulpride

Study Group. 1998. Amisulpride versus flupentixol in schizophrenia

with predominantly positive symptomatology / double-

blind study comparing a selective D2-like antagonist to a

mixed D1-/D2-like antagonist. Psychopharmacology 137:223 /

232.

Whitehead C, Moss S, Cardno A, Lewis G. 2004. Antidepressants

for people with both schizophrenia and depression (Cochrane

Review). In: The Cochrane Library, Issue 2. Chichester, UK:

John Wiley & Sons Ltd.

Wiedemann G, Klingberg S. 2003. Psychotherapie produktiver

Symptomatik bei Patienten mit schizophrener Psychose. Nervenarzt

74:76 /84.

Wiesbeck GA, Weijers HG, Lesch OM, Glaser T, Toennes PJ,

Boening J. 2001. Flupenthixol decanoate and relapse prevention

in alcoholics: Results from a placebo-controlled study.

Alcohol Alcohol 36(4):329 /334.

Wilkins JN. 1997. Pharmacotherapy of schizophrenia patients

with comorbid substance abuse. Schizophr Bull 23:215 /228.

Wirshing DA, Marshall BD Jr, Green MF, Mintz J, Marder SR,

Wirshing WC. 1999. Risperidone in treatment-refractory

schizophrenia. Am J Psychiatry 156:1374 /1379.

Wirshing DA, Boyd JA, Meng LR, Ballon JS, Marder SR,

Wirshing WC. 2002. The effects of novel antipsychotics on

glucose and lipid levels. J Clin Psychiatry 63(10):856 /865.

Wobrock T, Falkai P, Pajonk FG. 2004. Acute treatment of

schizophrenia]. Fortschr Neurol Psychiatr 72:705 /726.

Wolkowitz OM, Pickar D. 1991. Benzodiazepines in the treatment

of schizophrenia: A review and reappraisal. Am J Psychiatry

148:714 /726.

Wolkowitz OM, Turetsky N, Reus VI, Hargreaves WA. 1992.

Benzodiazepine augmentation of neuroleptics in treatmentresistant

schizophrenia. Psychopharmacol Bull 28:291 /295.

Woods SW, Stolar M, Sernyak MJ, Charney DS. 2001. Consistency

of atypical antipsychotic superiority to placebo in recent

clinical trials. Biol Psychiatry 49(1):64 /70.

World Health Organization. 2000. WHO Guide to Mental Health

in Primary Care, London (www.royscomed.ac.uk).

Wright P, Birkett M, David SR, Meehan K, Ferchland I, Alaka

KJ, Saunders JC, Krueger J, Bradley P, San L, Bernardo M,

Reinstein M, Breier A. 2001. Double-blind, placebo-controlled

comparison of intramuscular olanzapine and intramuscular

haloperidol in the treatment of acute agitation in schizophrenia.

Am J Psychiatry 158(7):1149 /1151.

Yap HL, Mahendran R, Lim D, Liow PH, Lee A, Phang S, Tiong

A. 2001. Risperidone in the treatment of first episode psychosis.

Singapore Med J 42(4):170 /173.

Yorkston NJ, Gruzelier JH, Zaki SA, Hollander D, Pitcher DR,

Sergeant HG. 1977. Propranolol as an adjunct to the treatment

of schizophrenia. Lancet ii:575 /578.

Yovell Y, Opler LA. 1994. Clozapine reverses cocaine craving in a

treatment-resistant mentally ill chemical abuser: A case report

and a hypothesis. J Nerv Ment Dis 182:591 /592 (letter).

Zemlan FP, Hirschowitz J, Sautter F, Garver DL. 1986. Relationship

of psychotic symptom clusters in schizophrenia to neuroleptic

treatment and growth hormone response to

apomorphine. Psychiatry Res 18(3):239 /255.

Zhang XY, Zhou DF, Cao LY, Zhang PY, Wu GY, Shen YC.

2001. Risperidone versus haloperidol in the treatment of acute

exacerbations of chronic inpatients with schizophrenia: A

randomized double-blind study. Int Clin Psychopharmacol

16:325 /330.

Ziedonis DM, Richardson T, Lee E, Petrakis I, Kosten TR. 1992.

Adjunctive desipramine in the treatment of cocaine abusing

schizophrenics. Psychopharmacol Bull 28:309 /314.

Zimmet S, Strous RD, Burgess E, Kohnstamm S, Green AI.

2000. Effects of clozapine on substance use in patients with

schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol

20:94 /98.

Zoccali R, Muscatello MR, Cedro C, Neri P, La Torre D, Spina E,

Di Rosa AE, Meduri M. 2004. The effect of mirtazapine

augmentation of clozapine in the treatment of negative symptoms

of schizophrenia: A double-blind, placebo-controlled

study. Int Clin Psychopharmacol 19:71 /76.