Antipsühhootiline ravi koos psühhosotsiaalsete ravimeetodite rakendamisega on käesolevalt tõhusaim skisofreenia ravi. Ägenemise oht antipsühhootikumide ärajätmisel on kuni 90% I aasta jooksul.

1. Skisofreeniahaigeid (väga väheste eranditega) tuleks ravida antipsühhootikumidega (AP).
2. Kasutades väikseimat toimivat annust (VTA) väheneb kõrvaltoimete risk, VTA rakendamine soodustab/toetab ägenemise ärahoidmist ja parandab funktsionaalset taastumist.
3. Psühhosotsiaalsed sekkumised töötavad toetavalt koos ravimitega, et optimeerida kooperatiivsust raviga ning toimetulekut ühiskonnas.
4. Regulaarsed ja pidevad seisundi hindamised on võrdselt vajalikud vaatamata sellele, kas haige reageerib ravile või ei reageeri ja kas tal esinevad kõrvaltoimed või ei esine. Haiguse algseisu ja hilisemal seisundi dünaamilisel hindamisel on kasulikud standardiseeritud skaalad.
5. Ravi peab olema individualiseeritud, kuna vastus ravile on suurel määral varieeruv. Pea silmas individuaalset ja perekonna ravi anamneesi, kaasa arvatud eelneva ravi tõhusust ja kõrvaltoimeid.
6. Kogu ravi vältel peavad patsiendid olema informeeritud mõlema, nii ravi jätkamisega, kui poolelijätmisega seotud riskidest ja kasudest.
7. Lihtsad raviskeemid (näiteks korra päevas hommikul) tõstavad kooperatiivsust ravi suhtes.

Mitte kõik haiged ei reageeri soodsalt, ei pruugi taluda ja ei püsi remissioonis TPAP-dega ravimisel. EPAP nii suu kaudu, kui depoovormis on aktsepteeritud kõigi skisofreenia faaside ravis. Haigeid, kes funktsioneerivad hästi, taluvad EPAP (ei kannata kõrvaltoimete all) peaks lülitama TPAP ravile, vaid kindlatel näidustustel (kindel sihtsümptomaatika). EPAP on ühtviisi tõhusad skisofreenia psühhootiliste sümptomite ravis, varieeruvad toime tugevus ja kõrvaltoimed. Depooravi on eriti tõhus juhtudel, kui suukaudse ravi kooperatiivsusega on probleeme (Juhis 1-9)

Uute antipsühhootiliste AP-de ilmumine on mõjutanud ravimite soovitusi, mis peaks olema rakendatud enne klosapiini. Varem oli resistentsuse kriteerium kaks optimaalse annusega ja pikkusega EPAP kuuri, mis ei andnud tulemust. Praeguseks on üldine strateegia resistentsuse tõlgendamisel üks ebaefektiivne ravikuur EPAP-ga ja 1-2 TPAP-ga enne, kui alustatakse ravi klosapiiniga. Puudub konsensus, milliseid TPAP ja mis järjekorras kasutada enne klosapiinravi. Arvestades neid võimalusi peaks arst aktiivselt hindama reaktsiooni ravile ja määrama, kas haige on stabiilne või funktsioneerib halvasti ning millal peaks alustama klosapiiniga. Klosapiin jääb valikravimiks osalise reaktsiooni või reaktsiooni puudumise korral ja seda ravi peaks alustama, kui 6-12 kuu jooksul ei ole ülejäänud AP-dega tulemust saadud. Mõnedel resistensetel juhtudel on alustamine klosapiiniga kohane varem.

(Vaata Lisa 1 algoritm A) (Juhis 1, 2)

Teatud haigeid häire varases staadiumis saab ravida kodus, kui on lahendatud turvalisusega ja toetusega seotud küsimused. Bensodiasepiinide kasutamisega võib saada agiteerituse kontrollitud, kui alustatakse EPAP või TPAP väikese annusega tiitrimist. Varem mitte kunagi AP ravi saanud haiged on erakordselt tundlikud AP poolt põhjustatud varaste ja sedatiivsete kõrvaltoimete suhtes. Kasuta väikseid algannuseid ja tiitri üles aeglaselt. Kõrvaltoimete vältimine ravi alguses on oluline kooperatiivsust tõstev tegur.

Tutvu eelneva ravi anamneesiga ning hinda kirjeldatud kõrvaltoimeid ning reaktsiooni ravile. Pea silmas haige eelistusi ravimite ja manustamisviiside suhtes. Akatiisiat võib segi ajada psühhootilise agiteeritusega. Kui haige ei reageeri ravile AP-ga, siis enne, kui tõstad AP annust lülita välja akatiisia.

Bensodiasepiinide (BD) kasutamine klosapiiniga ravitud haigeil on saanud vastuolulisi hinnanguid, mõned eksperdid kasutavad BD väikseid annuseid, mõned väldivad nende kasutamist.

EKR on suhteliselt ohutu ja tõhus ravi, mida peab silmas pidama ägeda episoodi korral haigeil, kes ei reageeri või ei talu AP (vaata lisa EKR rakendamine).

(Vaata lisa II algoritm B ja juhis 6)

Kasuta väikseimat võimalikku AP annust. Paranemine pideva ravi foonil on tugevasti varieeruv ja võib võtta mitmeid kuid. Väldi antikoliinergiliste ravimite ja bensodiasepiinide pikaajalist kasutamist. Hinda patsiendi seisundit korduvalt, et kinnitada diagnoosi ja optimeeri üldine meditsiiniline ravi korraldus, anna patsiendile teave ja lepi kokku psühhosotsiaalsetes strateegiates. Hinda korduvalt haige suhtumist ravimite võtmisesse, kuna see võib näidata kätte riskimomendid kooperatiivsuse suhtes.

Hinda reaktsiooni eelnevale ravile, pea silmas TPAP, kui ägenemine tekkis vaatamata adekvaatsele ravile EPAP-ga või esinevad kõrvaltoimed. Kui põhjus võis olla ebakooperatiivsuses, siis alusta EPAP-ga, millel on olemas depoovorm esialgu suu kaudu manustamisega ja hiljem mine üle depooravile. Eelnev ebakooperatiivsus EPAP suhtes ei ole automaatselt TPAP vastunäidustuseks. Kõrvaltoimete vähenemine ja parem efektiivsus laiema ringi sümptomite suhtes TPAP raviga võivad parandada kooperatiivsust.

Selgitamaks vajalikku ravikuuri pikkust klosapiiniga ravimisel on andmed erinevad. Soovitused varieeruvad 3-6 kuuni. Aktiivne haige innustamine ravi jätkama ja lähedaste toetus ravi sissejuhatavas faasis on hädavajalikud, sest algfaasis esineb ohtralt kõrvaltoimeid. Mõistlik on rakendada ravi klosapiiniga vähemalt 3 kuud enne, kui otsustada selle ebaefektiivsuse üle. Märgatav paranemine sotsiaalses funktsioneerimises ja elukvaliteedis võib võtta palju rohkem aega, 12-24 kuud.

Stabiilne faas

Haigeid, kes on sümptomitevabad, funktsionaalselt paranenud ja on saanud toetusravi vähemalt 1-2 aastat, võib lugeda toetusravi lõpetamise kandidaatideks. AP toetusravi lõpetamist tuleb teostada aeglaselt järgneva 6-12 kuu jooksul. Väga tähelepanelikult tuleb jälgida patsiendi sümptomeid, funktsioneerimist, haigusest aru saamist ja suhtumist raviplaani. Pikka aega ravimata psühhoosiga haiged ja neil, kellel esines anamneesis vägivaldset või suitsidaalset käitumist, võivad vajada toetusravi pikema aja vältel.

Neil haigeil peaks AP toetusravi kestma vähemalt 5 aastat tingimusel, et selle aja vältel ei ole olnud ägenemisi ja funktsioneerimine on olnud rahuldav. AP toetusravi lõpetamine peaks kestma 6-24 kuud ning AP annuse langetamine peaks olema väga aeglane. Paljude haigete puhul on funktsioneerimine ilma AP toetusravita täiesti ebareaalne, eriti nende haigete korral, kellel on anamneesis suitsiidtendentse, vägivaldsust või kes ei tule enda eest hoolitsemisega toime. Siiski on haiguse selles staadiumis võimalik AP annuse vähendamine, kui seda tehakse aeglaselt ja haige seisundit pidevalt jälgides.

Klosapiinraviga edukalt stabiliseerunud patsiendid ei võida selle ravimiga toetusravi lõpetamisel midagi või kui nad viia üle teisele TPAP ravimile. Seetõttu ei saa seda strateegiat soovitada. Igasugune klosapiini annuse vähendamine stabiilsete haigete puhul peab olema väga ettevaatlik ja aeglane ning selge eesmärgiga, mida tahetakse saavutada.

Üldpõhimõtted

1. AP ravimid on üldjuhul suhteliselt ohutud, kuid nad võivad põhjustada mitmeid kõrvaltoimeid, mis võivad avaldada olulist negatiivset mõju haige võimele ja tahtmisele olla kooperatiivne ravi suhtes.
2. Kõrvaltoimed on AP ravi "hind", mida peab jälgima kogu ravi vältel.
3. Kõrvaltoimed ei ole ravi vältel püsivad. Mõned (ägedad düstooniad) on lühiajalised ning mõned (näiteks hilisdüskinees) pikaajalised.
4. Kõrvaltoimete hindamisel on kõige tähtsam see, kuidas haige neid tajub ning kui tähtsaks ta neid peab.
5. Mõistlik on kasutada vaid ühte AP korraga. Mitme AP samaaegne kasutamine on mittevajalik, ebaloogiline ja tõstab kõrvaltoimete esinemissagedust enam, kui raviefekti. Kohasem on reguleerida ühe ravimi annust vastavalt patsiendi vajadustele ja patsiendi taluvusele. Korrektne annus on minimaalne, mida vajatakse, et kontrollida sümptomeid.
6. AP annuse järk-järguline tõstmine kuni optimaalse individuaalse annuseni minimaliseerib kõrvaltoimete tekke tõenäosuse, samuti on risk saada raskeid kõrvaltoimeid väikseim.
7. Kolinolüütikume kasuta vaid neuroloogiliste kõrvaltoimete ilmnemisel, mitte kunagi rutiinselt. Antikoliinergilised ravimid on toksilisemad, kui AP ja üledoseerimisel võivad põhjustada surma. Nad võivad raskendada hilisdüskineesi. Kolinolüütikumid kombineerituna AP-ga soodustavad kognitsiooni halvenemist ja deliiriumi arengut, nende kasutamisel võivad ilmneda somaatilised kõrvalnähud. Profülaktiliselt on kolinolüütikumid näidustatud haigetele, kellel on anamneesis rasked EPKT. Kolinolüütikumide ordineerimine tuleks lõpetada niipea, kui see on võimalik, varajase düstoonia puhul on kolinolüütikumid valikvahendiks 1-2 nädala jooksul. Täiesti kasutu on kolinolüütikumide kasutamine peale 6 kuu möödumist ravi algusest. Pikaajaline kolinolüütikumide kasutamine halvendab patsiendi mälu ja teisi kognitiivseid funktsioone. Kolinolüütikume kuritarvitatakse nende eufooriat põhjustava toime tõttu.

   AP poolt põhjustatud kõrvaltoimed jaotatakse vastavalt efektile erinevatesse retseptoritesse:

   a) dopamiinretseptori blokeerimine: EPKT ja endokriinsed kõrvaltoimed

   b) antikolinergiline toime: deliirium, suukuivus, tahhükardia, kõhukinnisus, paralüütiline iileus, uriini retensioon, erektsiooni häired, hägunenud nägemine

   c) alfa-adrenergiliste retseptorite blokaad: ortostaatiline hüpotensioon (eriti väljendunud intramuskulaarse manustamise korral)

   d) antihistamiinne toime.

   e) allergilised reaktsioonid mõjustavad erinevaid organsüsteeme: maksa, põhjustades kolestaatilist ikterust; nahka, põhjustades 4 erinevat tüüpi nahareaktsioone (kontaktdermatiiti, urtikaarset löövet, fotosensibilisatsiooni ja anormaalset pigmentatsiooni); silmi, võib tekkida optiline neuriit, pigmentaarne retinopaatia jne.; vereloomet, põhjustades agranulotsütoosi või raskematel juhtudel aplastilist aneemiat

   f) teised toimed kesknärvisüsteemile: AP alandavad kehatemperatuuri ja krambiläve, tõstavad tundlikkust analgeetikumide, anesteetikumide ja alkoholi suhtes. (Juhis 5)

   Ekstrapüramidaalsüsteemi tabavad kõrvalnähud ei avaldu üheaegselt. AP ravi algfaasis on sagedasem kõrvalnäht äge düstoonia, mis ilmneb 3-5 päeva peale ravi alustamist ja akatiisia, mis ilmneb mõned päevad kuni nädal peale ravi alustamist. AP ravimitest indutseeritud parkinsonism vallandub ühe kuu jooksul peale ravi alustamist. Pahaloomuline neuroleptiline sündroom (PNS) võib ilmneda, kas vahetult peale ravi alustamist või ravi hilisemates faasides. (Vaata lisa "Pahaloomuline neuroleptiline sündroom).

   Ravi hilisemates faasides (6-12 kuud peale ravi alustamist või hiljem) esinevaks neuroloogiliseks kõrvaltoimeks on hilisdüskinees, mis on neurofarmakoloogiliselt vastupidine ägedale düstooniale. Antikoliinergilised ravimid halvendavad hilisdüskineesi kulgu ja see seisund tekib sageli antipsühhootikumi järsul ärajätmisel.

   Antipsühhootikumi potentsiaal kutsuda esile EPKT sõltub tema poolt põhjustatud dopamiinretseptori blokaadi ulatusest, samuti tema afiinsusest koliinergilisse retseptorisse. Kõrge potentsiaaliga tüüpilised antipsühhootikumid haloperidool, flufenasiin, pimosiid, tiotikseen, flupentiksool. Nendel ravimitel on kõrge afiinsus dopamiinretseptorisse, kuid madalam afiinsus koliinergilisse retseptorisse võrreldes madala potentsiaaliga antipsühhootikumidega (kloorpromasiin, tioridasiin, levomepromasiin, kloorprotikseen, klosapiin, sulpiriid).

   Keskmise potentsiaaliga EPAP on perfenasiin, tal on keskmine afiinsus dopamiinretseptorisse ja koliinergilisse retseptorisse võrreldes madala ja kõrge potentsiaaliga antipsühhootikumidega.

   Klosapiinil on suhteliselt kõrge afiinsus D4 retseptorisse, suhteliselt suurem afiinsus koliinergilistesse retseptoritesse kui tüüpilistel antipsühhootikumidel, seetõttu põhjustab ta minimaalset EPKT ja võib leevendada hilisdüskineesi.

   Ravi kvaliteedi tõstmiseks on otstarbekas kasutada kõrvaltoimete hindamise skaalasid:

   a) SAS ravimitest indutseeritud parkinsonismi hindamise skaala;

   b) BAS akatiisia hindamise skaala;

   c) AIMS hilisdüskineesi hindamise skaala

   (Vaata lisa "Skaalad kõrvaltoimete registreerimiseks")

Varase tekkega EPKT on AP ravi kõige sagedamad kõrvaltoimed, nad häirivad oluliselt kehalist funktsiooni, tekitavad subjektiivset distressi, halvendavad patsiendi psühhosotsiaalset ning ametialast kohanemist, raskendavad psühhiaatriliste sümptomite kliinilist jälgimist ning viivad patsiendi kooperatiivsuse vähenemisele toetusravi suhtes. Varase tekkega EPKT esineb kuni 75%-l AP-ga ravitud patsientidest.

Ravimitest põhjustatud parkinsonism meenutab suures osas idiopaatilist Parkinsoni tõbe, mis avaldub rigiidsuses, treemoris ning ebanormaalses kehaasendis. AP on selle seisundi kõige sagedasemaks põhjuseks. Ravimitest põhjustatud parkinsonism esineb 20-40%-l antipsühhootikumidega ravitud patsientidest ning seda on raske eristada idiopaatilisest või teistest parkinsonismi vormidest. Parkinsonism on sagedasem vanemaealistel ning on sõltuv AP annusest. Tüüpiliselt tekib parkinsonism esimese 3 kuu jooksul peale ravi alustamist (enamasti ravi esimestel nädalatel), kuid võib avalduda ka peale antikoliinergilise ravi katkestamist või AP annuse tõstmist. Kuigi selle seisundi loomulik kulg on halvasti dokumenteeritud, on paljudel juhtudel täheldatud selle spontaanset paranemist 3 kuu jooksul, mida seostatakse tolerantsuse tekkega ravimite dopaminoblokeeriva toime suhtes nigrostraalsüsteemis.

Maailma Tervishoiuorganisatsiooni ametlik seisukoht on, et antikoliinergiliste ravimite profülaktiline kasutamine ei ole soovitav ning neid ravimeid peaks kasutama vaid juhul, kui parkinsonism on juba tekkinud. Isegi siis soovitatakse esmajärjekorras kasutada alternatiivseid strateegiaid nagu AP annuse alandamine või üleviimine teisele AP-le, mille parkinsonismi tekitamise potentsiaal on väiksem.

Antikoliinergikumid on ravimitest põhjustatud parkinsonismi ravimisel esimese valiku preparaatideks. On vaid piiratud tõestusmaterjali teiste ravimite, nagu amantadiin, efektiivsuse kohta. Kui sümptomid on taandunud, peaks antiparkinsonistliku ravimi tarvitamist püüdma 2-3 nädala möödudes lõpetada. Maailma Tervishoiuorganisatsiooni soovituste kohaselt peaks antikoliinergiliste ravimite kasutamise järk-järgult katkestama 3 kuu pärast, selleks ajaks võib parkinsonism olla spontaanselt paranenud. Sel ajal võib kuni 90% patsientidest olla võimeline jätkama endist AP ravi ilma parkinsonistlike sümptomite ägenemiseta. Peale AP depoovormi manustamist peaks võimalusel piirama antikoliinergilise ravimi kasutamist 7-10 päevaga peale süsti. Patsiendi parkinsonistlike sümptomite dünaamikat on hea jälgida, kasutades SAS skaalat.

Bradükineesiale on iseloomulik miimikavaesus või puudumine, žestide vähesus, maskitaoline nägu ning aeglane monotoonne kõne. Neid sümptomeid võidakse eksikombel pidada pidurdatud depressiooni tunnusteks. Samuti kattuvad nad osaliselt skisofreenia negatiivsete sümptomitega nagu emotsionaalne tuimenemine, kõne vaesumine ning jõuetus. Seetõttu võib ravimitest tingitud bradükineesia olla oluliseks segadust tekitavaks faktoriks AP ravi saava psühhootilise patsiendi depressiivsete ning negatiivsete sümptomite hindamisel. Bradükineesia võib ravimata jätmisel põhjustada olulist psühholoogilist ja sotsiaalset häirumist. Väidetavalt võib bradükineesia esineda ka ilma teiste väljendunud parkinsonismi tunnusteta. Uuringud on näidanud, et suhteliselt suuremat subjektiivset enesetunde paranemist tajuvad patsiendid AP ravimi annuse vähendamisel. Kui emotsionaalne tuimenemine ning psühhomotoorne aeglustumine on skisofreenia tunnused, siis on nad suhteliselt püsivad vaatamata AP annuse muutusele või antikoliinergilise ravimi lisamisele.

Ravi: Äge düstoonia on sageli valulik, patsiendi jaoks hirmutav ning mõnel juhul ka potentsiaalselt ohtlik (larüngospasm), kuid enamasti hästi parenteraalsele antikoliinergilisele või antihistamiinsele ravimile alluv. Ravi peaks olema kohene. Kasutatakse antihistamiinset (25-50 mg difeenhüdramiini) või antikoliinergilist (2mg benstropiini või biperideeni) ravimit i/v või i/m. Annust võib vajadusel korrata 30 min järel. Alternatiivseks raviks on bensodiasepiini (diasepaam, lorasepaam) manustamine i/v, mille korral tuleb arvestada võimaliku hingamist pärssiva toimega. Peale ägeda seisundi kupeerimist tuleks jätkata ravi suukaudse antikoliinergilise ravimiga, et vältida düstoonia kordumist. Antikoliinergilise ravimi jätkuvat vajadust tuleks hinnata iga 2 nädala järel.

Ägedate düstooniliste reaktsioonide vältimiseks võib teadaolevalt kõrge riskiga patsientide ravimisel tugevatoimeliste AP-ga suhteliselt suurtes annustes kasutada ka antikoliinergiliste ravimite profülaktilist manustamist. Selline profülaktiline ravi peaks olema lühiajaline ning antikoliinergilise ravimi kasutamist tuleks 1 nädala pärast püüda järk-järgult lõpetada.

Akatiisiat esineb 20-25%-l AP-ga ravitud patsientidest. See on AP annusest sõltuv seisund ning tekib ravi esimestel nädalatel. Patsiendi jaoks on akatiisia sageli äärmiselt häiriv, võib põhjustada antipsühhootilise ravi katkestamise patsiendi poolt ning tekitada düsfooriat ja vahel agressiivset või suitsidaalset käitumist. Akatiisia raskusastme ja dünaamika jälgimiseks on soovitav kasutada BAS skaalat.

Probleemiks võib olla akatiisia eristamine psühhoosiga seotud psühhomotoorsest rahutusest. Pidades akatiisiat psühhootiliseks rahutuseks ning tõstes AP ravimi annust, tekib tavaliselt akatiisia halvenemine. Sel juhul võiks olla bensodiasepiinide mittespetsiifiline toime mõlemale seisundile kasulik, kuigi psühhootilise agiteerituse raviks on enamasti vaja suuremaid annuseid kui akatiisia korral.