Kliinikumi teadlaste osalusel läbi viidud uuring selgitab geenide rolli südamehaigustesse haigestumisel (24.01.2022)

Tartu Ülikooli Kliinikumi teadlaste osalusel läbi viidud uuring näitab, et ligi 60 protsenti südame isheemiatõvega seotud riskist võib põhjustada mitmes elundis paiknevate geenivõrgustike aktiivsus, mida reguleerivad rasva metaboliseerivad hormoonid. See on peamine järeldus, milleni jõuti ligi 20 aastat tagasi sisetunde ajel alanud uuringuga, mis kaasas sadu Eesti päritolu südame isheemiatõvega patsiente. Uuringu eestvedajateks olid Mount Sinai Icahni meditsiiniülikooli teadlased, koostöös Karolinska Instituudi ja Tartu Ülikooli Kliinikumiga.

„On teada tõsiasi, et südame isheemiatõve vallandajaks on ainevahetuse häired. Meie uuringute põhjal võib teha järelduse, et seda suhet saab kõige paremini selgitada keerukate mitmes elundis paiknevate regulatoorsete geenivõrgustikega, mis meenutavad rahvusvahelise lennuliikluse kujutamiseks kasutatavaid kaarte transiitlennujaamade ja neid läbivate lennuliinidega,“ ütles geneetika ja geeniteaduse ning kardioloogia professor dr Johan L.M. Björkegren, kes on ajakirjas Nature Cardiovascular Research avaldatud uuringu üks juhtivautoreid. „Loodame, et nende võrgustike kaardid annavad teadlastele kardiovaskulaarse haigusega võitlemiseks ja täpsema ning individuaalsema ravi välja töötamiseks vajaliku raamistiku.“

Südame isheemiatõbi tekib ainevahetuse häirete tagajärjel, mis põhjustavad kolesterooli ja teiste ainete kuhjumise ning pärgarterite ummistuse. Selle tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või insult. Riskitegurid nagu kõrge kolesteroolitase, kõrge vererõhk ja rasvumine võivad mõjutada erinevaid elundeid. Kuigi uusimad uuringud on näidanud, et umbes 20 protsenti haigusega seotud riskidest võib olla seotud väikeste erinevustega inimese DNA järjestuses, on väga vähe teada selle kohta, kuidas need erinevused võivad mõjutada geenide aktiivust, viies südame isheemiatõve tekkeni.

Et sellele küsimusele vastust leida, uurisid teadlased geenide aktiivsust seitsmest erinevast koest võetud proovides. Proovid koguti 850 Eesti patsiendilt südameoperatsioonide ajal ning patsiendid osalesid Stockholm-Tartu Atherosclerosis Reverse Network Engineering Task (STARNET) uuringus. 600 patsiendil esines isheemiline südamehaigus (pärgarterite ateroskleroos), samas kui ülejäänud 250 patsiendil seda ei esinenud. Koeproove kogusid Tartu Ülikooli Kliinikumi südamekliiniku kardiokirurgia osakonna juhataja dr Arno Ruusalepa, PhD, töörühma teadlased. „Alustasime STARNET projekti koostöös prof Björkegreniga juba 2007. aastal ning see kestab siiani, luues juba aastaid kõrgel tasemel uut teadmist,“ kommenteeris dr Arno Ruusalepp.

Geenide aktiivsust analüüsiti vere, maksa, skeletilihase, kõhurasva ja nahaaluse rasva ning kahest erinevast asukohast võetud südamearterite seinte kudede proovidest.

„Meie kogutud biopsiatest on eraldatud RNA ja see on sekveneeritud, ehk siis saame teada täpselt milliseid valke on DNA pealt antud haigel antud kudedes sünteesitud. Geenide aktiivsuse määramiseks mõõdeti igas koeproovis leiduvate RNA molekulide taset. Põhimõtteliselt sisaldavad need RNA molekulid koopiaid DNA juhistest, mille alusel sünteesitakse elu säilitavaid valke ning teisi RNA molekule, mis on meie geenidesse kodeeritud,“ selgitas südamekliiniku kardiokirurgia osakonna juhataja. 

Uurimismeeskond koosnes teadlastest üle kogu maailma, katsetades erinevaid võimalikke seoseid geenide aktiivsuse ja südame isheemiatõve väljakujunemise vahel. Esialgsed tulemused toetasid eelnevaid leide, mille kohaselt teatud kudedest pärinevate üksikute geenide aktiivsus võib olla seotud erinevate kardiometaboolsete häiretega ning südame isheemiatõvega. Näiteks esines südame isheemiatõvega patsientide maksarakkudes võrreldes kontrollrühmaga rohkem muutusi nende geenide aktiivsuses, mis kontrollivad kolesterooli tootmist. Samas ei selgitanud need tulemused täielikult, kuidas nende geenide kombineeritud aktiivsus viis südame isheemiatõve tekkeni.

Teadlased kasutasid kõrgtasemel arvutiprogramme, testimaks kõigi haigusega seotud geenide aktiivsuse grupeerimist erinevates kombinatsioonides. Seejärel kontrolliti nende võrgustike paikapidavust varasemalt avaldatud uuringutest pärinevate andmete abil.

Läbiviidud uuringust selgus, et varasemates uuringutes kirjeldatud 20 protsendile lisaks on veel 54–60 protsenti südame isheemiatõve riskist selgitatav 224 sellise geeniregulatsiooni võrgustiku olemasoluga ning et paljud neist võrgustikest võivad aidata selgitada ka ateroskleroosi erinevate raskusastmete esinemist erinevatel inimestel. 135 nendest võrgustikest paiknesid üht tüüpi koes, samas kui ülejäänud 89 koordineerisid geenide aktiivsust mitmes erinevas koes.

Kõige suurem mõju näis olevat kudedevahelistel võrgustikel. Nende mõju haiguse riskile oli keskmiselt kolm korda suurem kui ühes koes paiknevatel võrgustikel. Üks näide mitmes koes paiknevast võrgustikust on GRN165, mis leiti põhjustavat 4.1 protsenti südameisheemiatõve riskist ning koosneb 709 geenist, mis paiknevad arterite seintes ja nahaaluses rasvkoes. „Selgus, et geenivõrgustike toimimine on sarnane lennuliikluse mudelitele. Sarnaselt viivitusele transiitlennujaamas, mis võib häirida kogu riigi lennuliiklust, võib väike muutus oluliste geenide aktiivsuses häirida teiste geenide aktiivsust ülejäänud kehas,“ ütles dr Ruusalepp.

Analüüsist nähtus ka, et mitmes organis paiknevate võrgustike koordineerimisel on võtmeroll hormoonidel, mis aitavad rasvarakkudel teiste elundite – eriti maksaga – suhelda. Seda hüpoteesi toetasid osaliselt katsed hiirtega, kus nähti, et osade selliste hormoonide süstimine põhjustas vere rasva ja suhkru tasemete muutusi.

Uurimismeeskond on loonud kodulehe, kus teadlased saavad kontrollida, kas neid huvitav geen võib nende võrgustike koosseisu kuuluda (starnet.mssm.edu). „See on maailmas suhteliselt ainulaadne andmebaas pärgarterite ateroskleroosi geneetilise tausta uurimiseks, kus saab võrrelda erinevate kudede geeniekspressiooni ühe kompleksse haiguse korral,“ sõnas dr Ruusalepp.

Viide artiklile ajakirjas Nature Cardiovascular Research: https://www.nature.com/articles/s44161-021-00009-1

Lisainfo:
Dr Arno Ruusalepp, Tartu Ülikooli Kliinikumi kardiokirurgia osakonna juhataja
Arno.Ruusalepp@kliinikum.ee
Tel: 5331 8093