Hardo Lilleväli kaitses doktoritööd (20.05.2020)

12. mail kaitses Hardo Lilleväli filosoofiadoktori kraadi (PhD (neuroteadused)) taotlemiseks esitatud väitekirja “Hyperphenylalaninaemias and neurophysiological disorders associated with the condition“ (“Hüperfenüülalanineemiad ja seotud neurofüsioloogilised häired”).

Juhendajad: professor Katrin Õunap (MD, PhD, Tartu Ülikool, meditsiiniteaduste valdkond, kliinilise meditsiini instituut, kliinilise geneetika keskus), Kersti Lilleväli (PhD, Tartu Ülikool, meditsiiniteaduste valdkond, bio- ja siirdemeditsiini instituut, füsioloogia osakond).

Oponent: professor Johannes Zschocke (MD, PhD, Chair of Human Genetics, Medical University Innsbruck, Austria).

Kokkuvõte

Fenüülketonuuria (FKU) on ainevahetushaigus, mille puhul on fenüülalaniini hüdroksülaasi (PAH) puudulikkuse tõttu häiritud toiduvalgust saadava aminohappe fenüülalaniini (Phe) lagundamine. Kõrge Phe tase ja selle kõrvalsaadused põhjustavad nii vaimseid kui füüsilisi kõrvalekaldeid. Need on välditavad, kui patsient saab varakult valguvaesele dieetravile koos Phe-vaba aminohapete asendusseguga. Seetõttu on haiguse kiire avastamine äärmiselt oluline. FKU sagedus Eestis on 1:6700 sünni kohta. Vastsündinuid sõeluuritakse FKU suhtes Eestis alates 1993. aastast.

Antud uurimustöös leidsime Eestis 17 erinevat PAH geeni patogeenset varianti. Eesti 94 PKU patsiendi seas on kõrge geneetiline homogeensus: 80,4% kõigist haigusega alleelidest on variandiga p.Arg408Trp. Kõrge homogeensus kajastub ka fenotüübis: 87%-l on klassikaline FKU madala Phe taluvusega. Paljude Eesti FKU patsientide suguvõsa pärineb Lõuna- ja Kagu-Eestist, rahvusgruppide seas ei erine FKU sagedus ega alleelne jaotus.

Eesti FKU patsientide dieetravi on jälgitav vereanalüüside kaudu, mille vastused talletatakse SA TÜ Kliinikumi laboriinfosüsteemis. Enamasti suudavad FKU patsientide pered hoida Phe taset ettenähtud piirides varases lapseeas, kuid algkoolis on juba üle poolte patsientide analüüside mediaanväärtus soovituslikust kõrgem. Murdeeas olukord veidi paraneb ja jääb sarnaseks ka täiskasvanutel. Ka teistes riikides on sama tendents.

Phe lagundamise häired võivad tuleneda ka PAH kofaktori tetrahüdrobiopteriini (BH4) puudulikkusest. BH4 häired on PKU-st palju haruldasemad, enamasti raske kuluga ja keerulisemad ravida. Eestis sündis 1991. aastal BH4 taastamise häirega (DHPR puudulikkusega) laps, kuid seni ei õnnestunud tsütogeneetiliselt ega Sanger sekveneerimisega leida haiguse molekulaarset põhjust. Lahenduseni viis genoomi sekveneerimine, mis võimaldas leida DHPR ensüümi tootva geeni katkestava 9,1 Mb suuruse inversiooni. Teadaolevalt pole seni leitud nii suurt haigusseoselist struktuurset varianti genoomis.

Juhendaja, professor Katrin Õunap: Hardo Lilleväljaga alustasin ma koostööd juba 1993. aastal, kui mina alustasin oma doktoritööd fenüülketonuuriast (FKU). Minu ülesandeks oli siis skriiningu juurutamine ja kliiniliste fenotüübi andmete kogumine ning Hardo Lilleväli tegi FKU molekulaargeneetilist analüüsi. Kahjuks jäi tollel ajal tal doktoritöö kaitsmata. Nüüd, 20 aastat hiljem andis see aga Hardo Lilleväljale suurepärase võimaluse teha uus ülevaade Eesti FKU patsientide genotüübi ja fenotüübi andmetest skriiningu eel ja skriiningu järel, patsientide ravisoostumusest ja lahendada ära üks väga ammune haruldane hüperfenüülalanineemia alavormi – DHPR puudulikkuse molekulaarne tekkepõhjus.