lk5 Kalev Noupuu14. juunil kaitses dr Kalev Nõupuu filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja „Autosomal-recessive Stargardt disease: phenotypic heterogeneity and genotype-phenotype associations“ („Autosoom-retsessiivne Stargardti tõbi: fenotüübiline heterogeensus ja genotüübi-fenotüübi seosed“).


Töö juhendajateks olid lektor Kuldar Kaljurand, PhD (arstiteadus) (TÜ kliinilise meditsiini instituut) ja professor Rando Allikmets, PhD (Columbia Ülikool, USA). Oponendiks professorBart Peter Leroy (MD, PhD), Genti Ülikool, Belgia.

 

Kokkuvõte
Stargardti tõbi (STGD1) on kõige sagedasem pärilik võrkkesta kollatähni düstroofia põhjustades progresseeruvat nägemislangust sageli juba lapseeast. Haigust põhjustavad mutatsioonid ABCA4 geenis, mille tulemusena ladestuvad võrkkesta toksilised jääkproduktid põhjustades fotoretseptorite kadu. Praeguseks on teada üle 1000 haigustekkelise mutatsiooni ABCA4 geenis, mille tõttu on haiguse kliiniline pilt (fenotüüp) väga mitmekesine.


Meie uuringu peamisteks eesmärkideks olid STGD1 puhuste võrkkesta struktuurimuutuste analüüs ja leida võimalikke seoseid haiguse fenotüüpide ja (ABCA4) mutatsioonide vahel.


Doktoritöös leidsime, et vastupidiselt senise arusaama kohaselt esineb varases haiguse faasis noortel STGD1 haigetel lisaks fotoretseptorite kihi õhenemisele välise piirimembraani oluline paksenemine võrreldes kontrollgrupiga. Tõenäoliselt iseloomustab leid võrkkesta gliiarakkude mööduvat hüpertroofiat, olles STGD1 varajaseks kliiniliseks markeriks, mis omab kliinilist potentsiaali diagnoosimaks haigust varases faasis. Teiseks analüüsisime STGD1 korral harva esinevat fenotüüpi, mida nimetatakse fovea kavitatsiooniks. Tegemist on fokaalse kollatähni tsentris paiknevate fotoretseptorite kaoga, mille tulemusena tekkib võrkkesta väliskihtidesse struktuurne tühimik. Võrkkesta kuvamisuuringute analüüsil näitasime, kuidas fenotüüp dünaamiliselt kujuneb ja kaob ning lõime selle baasil arengustaadiumid. Vastupidiselt siiani juhtivale arusaamale, et STGD1 puhul esineb primaarselt võrkkesta pigmentepiteelirakkude (RPE) kõhetumine näitasime kuvamisuuringutel, et fovea kavitatsiooni korral toimub esmaselt just fotoretseptorite kadu, millele järgneb RPE atroofia. Ühtlasi leidsime genotüübi-fenotüübi analüüsil, et STGD1 haigetel esineb statistiliselt tugev seos ABCA4 geenis paikneva p. G1961E mutatsiooni ja fovea kavitatsiooni vahel. Kolmandaks näitasime, et STGD1 võib fenotüübilt sarnaneda hüdroksüklorokviin (Plaquenil) võrkkesta toksiliste muutusega. Tekkib nn „foveat säilitava“ fenotüübi variant, mille tulemusena on kollatähni teravanägemise punktis võrkkest suhteliselt hästi säilinud ning patsiendid on avastamise hetkel enamasti sümptomite vabad.


Fenotüüpide detailne iseloomustamine, dünaamika hindamine ja genotüübi-fenotüübi seoste kirjeldamine võiks potentsiaalset paremini aidata planeerida ja analüüsida ravimi, geeniteraapia ja tüvirakuteraapia uuringuid ja nende tulemusi STGD1 kontekstis.

 

Dr Kalev Nõupuu: Sooviksin tänada oma juhendajaid dr Kuldar Kaljuranda ja professor Rando Allikmetsa ning kõiki, kes on töö valmimisse oma panuse andnud. Lisaks sooviksin eraldi tänada Tartu Ülikooli Kliinikumi doktorandistipendiumi eest. Lisaks kliinikumipoolsele tunnustusele on stipendium aidanud võtta ka vaba aega doktoritöö kirjutamiseks.

 

Juhendaja dr Kuldar Kaljurand: See on igale kliinikule õnneks ja rõõmuks, kui majas on selline töökas ja andekas noor kolleeg. Öeldut kinnitab see, et Kalev lõpetas kraadiõpingud nominaalajal, mis ei ole kliinilisel erialal just igapäevane. Samal ajal, paralleelselt, läbib dr Nõupuu silmakirurgia residentuuri. Sellele lisaks on Kalev hoolitsev isa oma üheksakuusele tütrele – seda kõike 24-tunnise ööpäeva sees!
Minu teada on ka enneolematu, et veerand tundi peale kaitsmisprotseduuri lõppu teeb oponent eksamineeritavale ääri-veeri värbamisettepaneku.