26. novembril 2015 kaitses Aleksandr Peet A. Linkbergi nim auditooriumis (L. Puusepa 8) filosoofiadoktori kraadi (PhD (arstiteadus)) taotlemiseks esitatud väitekirja „Intrauterine and postnatal growth in children with HLA-conferred susceptibility to type 1 diabetes" („Pre- ja postnataalne kasv lastel 1. tüüpi diabeedi riski kandvate HLA genotüüpidega").
Doktoritöö juhendajateks olid professor Vallo Tillmann (TÜ Lastekliinik) ja professor Mikael Knip (Helsingi Ülikool).
Oponent vanemteadur Lars Christian Stene, PhD (Norra Rahvatervise Instituut, Oslo, Norra).
Kokkuvõte:
Üle kogu maailma insuliinisõltuva ehk 1. tüüpi diabeedi (T1D) esinemissagedus tõuseb 3-4% aastas. Tegemist on autoimmuunhaigusega, kus organismi enda immuunsüsteem teadmata põhjustel hävitab insuliini tootvaid β-rakke. T1D on geneetilise eelsoodumusega haigus, mida määravad enamasti teatud HLA 2. klassi geenide tüübid. Geneetilise eelsoodumusega inimestest haigestub ainult kuni 5%. Selle tõttu arvatakse, et T1D haigestumuse tõusu põhjuseks on muutuv elukeskkond.
Suurem sünnikaal ja kiirem lapseea kasv suurendavad riski haigestuda T1D. Aktseleratsiooni hüpotees kohaselt tänapäeva Lääne ühiskonnas, kus esineb pidev toidu üleküllus ja sellest tingitud rasvumine, insuliini vajadus on tõusnud juba varasest lapsepõlvest. Ülekoormatud β-rakud muutuvad immuunsüsteemile paremini äratuntavateks, provotseerides nii nende vastase autoimmuunsuse teket.
T1D eelsoodumust põhjustavate geenide roll kiirenenud pre- ja postnataalses (ehk sünnieelses ja sünnijärgses) kasvus ei ole selge. Ei ole selge ka lapseea kasvu reguleeriva ühe olulisema faktori ehk insuliini sarnase kasvufaktori I (IGF-I) ja seda veres kandva valgu IGFBP-3 roll. Uuringud on näidanud, et mõlemad võivad olla tähtsad T1D väljakujunemises. Osana suurest rahvusvahelisest projektist DIABIMMUNE, kolmes riigis (Eesti, Soome ja Venemaal Karjala) kontrolliti T1D geneetilise riski suhtes ca 9000 vastsündinud. Uurisime, kas laste sünnikaal ja sünnijärgne kasv sõltub HLA geeni tüüpidest. Geneetilise eelsoodumusega lastel (ca 500) uurisime, kas IGF-I või IGFBP-3 võiksid mõjutada kasvu või β-rakkude vastase autoimmuunsuse tekkimist.
Leidsime, et T1D riski kandvad HLA geenid enamasti ei mõjuta sünnikaalu. Samas, võrreldes lastega, kellel geneetilist riski T1D suhtes ei ole, kasvavad kõrge geneetilise riskiga lapsed kahe aasta vanuseni halvemini ja nende laste IGF-I ja IGFBP-3 tase on oluliselt madalam võrreldes teiste lastega. Autoimmuunse protsessi tunnustega lastel on IGF-I madalam, võrreldes teiste lastega, samas näitas IGFBP-3 olulist juurdekasvu vahetult enne autoimmuunsuse teket. Kokkuvõttes leidsime, et T1D riski kandvad HLA geenid ei mõjuta sünnikaalu, küll aga varajast lapseea kasvu. Oma osa selles võib olla IGF-I ja IGFBP-3, viimastel ka oma roll β-rakkude vastase autoimmuunsuse väljakujunemises.
Professor Vallo Tillmann: Aleksandr Peedi doktoritöö baseerub Euroopa Liidu 7. raamprojekti DIABIMMUNE raames kogutud andmetel. Aleksandri vastutada oli väga olulise uuringugrupi, Eesti sünnikohordi, jälgimine. Sellesse gruppi kuulus 343 last kõrgenenud geneetilise riskiga 1. tüüpi diabeedi tekkeks, keda jälgiti 3 esimese eluaasta jooksul. Paralleelselt toimus sarnane uuring ka Helsingis ja Petrozavodskis, Venemaa Karjalas. Kogu uuringut juhtis professor Mikael Knip Helsingi Ülikooli Lastehaiglast, kes oli ka Aleksandri doktoritöö teine juhendaja. Tegemist oli väga töömahuka uuringuga, kus lapsi uuriti vanuses 3, 6, 9, 12, 18, 24 ja 36 kuud. Lisaks laste läbivaatusele võeti neilt igal visiidil ka vereproov, nad täitsid päevikut dieedi, ravimite ja haigestumiste kohta, koguti jooksvalt kümneid roojaproove, aga ka proove rinnapiimast, kodutolmust ja joogiveest. Esimesed lapsed haarati uuringusse septembris 2008 ja viimased lõpetasid oma jälgimise aprillis 2013. Mul on väga hea meel, et selle suure projekti kaks esimest teaduspublikatsiooni olid just Aleksandri doktoritöö 2 artiklit. Nüüd on neile lisandunud jõudsasti lisa. Kõike seda jõudis Aleksandr teha oma kliinilise töö kõrval, mis viimased 3 aastat on olnud väga pingelised, sest tema jälgida on olnud kõik 200 diabeediga last Lõuna-Eestist.
Mis puudutab Aleksandri töö kliinilist tähendust, on minu arvates olulisim töö, kus me näitasime, et vahetult enne diabeedi autoantikehade teket suureneb insuliinisarnase kasvufaktorit siduva valgu (IGFBP-3) kontsentratsioon veres. See on uudne avastus, mida varem ei ole kirjeldatud. Kas sellel võib olla ka praktiline väljund, näitab aeg, kuid teoreetiliselt on võimalik läbi selle mehhanismi mõjutada autoantikehade teket ja seeläbi ka diabeedi teket.