lk6 Georgi NellisRavimite tootmisel kasutatakse lisaks toimeainele üle tuhande farmatseutilise abiaine, mis moodustavad keskmiselt 90% ravimvormi massist.[1] Abiained on vajalikud ravimite säilitamiseks, välimuse ja maitseomaduste parandamiseks, erinevate ravimvormide väljatöötamiseks, biosaadavuse parandamiseks jne.[2] Lastele mõeldud ravim peab olema hea maitsega; lapsed ei saa tablette neelata ning seega on vajalikud alternatiivsed ravimvormid ja suhteliselt suured toimeaine kontsentratsioonid, eriti parenteraalsetes ravimvormides, et mitte manustada liigset vedelikku (see on tähtis just vastsündinutel). See kõik aga sõltub otseselt abiainetest. Kuigi abiained ei oma otsest raviefekti, pole nad täiesti ohutud, seda eriti väikelastele. Arvestades ainevahetuse iseärasusi ja sellest tingitud farmakokineetika/farmakodünaamika erinevusi täiskasvanute ja vanemate lastega võrreldes, on teatud abiainete kasutamisega seotud riskid enam väljendunud vastsündinutel.[3,4]


Kuigi on andmeid, et mõned abiainetest võivad olla vastsündinutele ohtlikud ja üksikute riikide/osakondade uuringud kinnitavad probleemi olulisust, puudus seni põhjalik tervet Euroopat hõlmav ülevaade vastsündinute ekspositsioonist abiainetele.

 

ESNEE (European Study of Neonatal Exposure to Excipients) projektis osaleva Tartu Ülikooli töögrupi eesmärgiks oli iseloomustada ravimites esinevate teadaolevate kõrvaltoimetega abiainete (excipients of interest, EOI) manustamist Euroopa haiglaravil olevatele vastsündinutele ning hinnata ravimite asendamise võimalusi vältimaks nende abiainete kasutamist. Uuritavateks EOIdeks olid parabeenid, propüleenglükool, bensoaadid, polüsorbaat 80, etanool, naatriumsahhariin, sorbitool ja bensalkooniumkloriid. Viisime Euroopa vastsündinute osakondades läbi 3-päevase küsimustiku (service evaluation survey, SES) ja ühepäevase hetklevimusuuringu (point prevalence study, PPS). SES hõlmas võimalikult palju osakondi eesmärgiga koostada kasutatavate ravimite/abiainete nimistu. PPS uuring andis võimaluse kirjeldada individuaalset ekspositsiooni ja teha kindlaks sellega seotud riskifaktorid. Uuringute käigus kogutud ravimite abiainete koostise saamiseks vaatasime läbi vastavate riikide ravimiinfo materjalid ja ravimite veebipõhised andmebaasid.

 

Kokku osales SES uuringus 20 ja PPS uuringus 21 Euroopa riiki ning vastavalt 115 ja 89 vastsündinute osakonda. SES uuringus registreeriti 313 aktiivainet, mida manustati 1065 erineva ravimpreparaadina 332 tootjalt. PPS uuringus 726-le vastsündinule oli tehtud kokku 2199 ravimikorraldust.


Kõigist ravimitest 31% sisaldasid vähemalt ühte ning 17% enam kui ühte EOI. Kuna abiaineid kasutatakse sageli lahustuvuse parandamiseks, oli ootuspäraselt parenteraalsetes ravimites EOIsid oluliselt vähem kui suukaudsetes. Kõige sagedamini kasutati parabeene (manustati 43%-le vastsündinutest), polüsorbaat 80 (19%) ja propüleenglükooli (17%). Ravitud vastsündinutest 65% (456/726) said vähemalt ühe EOI.[5]


Mõnede abiainete kasutamises esinesid erinevused erinevate Euroopa regioonide vahel. Näiteks võrreldes ida regiooniga polüsorbaat 80 kasutati rohkem lõunas, propüleenglükooli põhjas, parabeene põhjas ja lõunas. Siit järeldasime, et mitte kõigi EOI olemasolu ravimites pole hädavajalik ja turul on juba abiainete vabad ravimid olemas. Lisaks viitab see asjaolule, et ühes riigis kasutatava EOI sisaldava ravimpreparaadi saab asendada teises riigis kasutusel oleva abiaine vaba ravimiga, ilma et muutuks toimeaine sisaldus või kvaliteet. Ühtekokku oleks 66% sagedamini kasutatavatest EOIsid sisaldavatest ravimpreparaatidest asendatavad EOI-vabade ravimvormidega. Ainuüksi sageli kasutatavate ravimite asendamine vähendaks kõigi EOIsid saavate vastsündinute hulka 44% võrra (456-lt 257-le). Siiski pole niisugune asendus võimalik vältimaks kõiki EOIsid. Pole piisavalt alternatiivseid ravimpreparaate, et vähendada etanooli, sorbitooli ja naatriumsahhariini kasutust.[6] Oluline on märkida, et asendamisvõimalustega ravimpreparaatide hulka kuulusid raua, kolekaltsiferooli ja foolhappe preparaadid. Neid ravimeid kasutatakse enneaegsetel vastsündinutel pikaajaliselt ja seega nende asendamine väldiks EOIde kroonilist manustamist.

 

Kokkuvõtvalt: koos oma partneritega viisime läbi esimese üle-Euroopalise uuringu abiainete kasutamisest ja näitasime, et mitte kõigis ravimvormides pole abiainete olemasolu hädavajalik. Veelgi enam, uuringust selgus, et Euroopa turul on abiainetest vabad ravimid olemas ja seega on võimalik potentsiaalselt ohtlike abiaineid sisaldavad ravimpreparaadid asendada neist abiainetest vabade ravimvormidega. Selle uuringu tulemusena on näiteks Tartu Ülikooli Kliinikumi Lastekliiniku vastsündinute osakonnas hiljuti kasutusele võetud parabeenidevaba gentamütsiini ravimpreparaat.

 

Dr Georgi Nellis
lastekliiniku neonatoloogia osakonna arst-õppejõud

 

TÜ ESNEE projekti töögrupp: Georgi Nellis, Tuuli Metsvaht, Heili Varendi, Karolin Toompere, Jana Lass, Inge Mesek, Irja Lutsar.
ESNEE konsortsiumi liikmed: M.A.Turner, S.Graham, A.Rieutord, T.Storme, P.Vaconsin, A.J.Nunn, J.McElnay, K.Millership, S.Yakkundi, H.Mulla, H.Pandya.

 

1. Haywood A, Glass BD. Pharmaceutical excipients – where do we begin ? Aust. Prescr. 2011;34:112–4.
2. Fabiano V, Mameli C, Zuccotti GV. Paediatric pharmacology: remember the excipients. Pharmacol. Res. 2011;63:362–5.
3. European Medicines Agency. Reflection paper: formulations of choice for the paediatric population. 2006; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003782.pdf
4. Grandjean P, Landrigan P. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet [Internet]. 2006;368:2167–78. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673606696657
5. Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Toompere K, Lass J, Mesek I, et al. Potentially harmful excipients in neonatal medicines : a pan-European observational study. Arch. Dis. Child. 2015;100:694–9.
6. Nellis G, Metsvaht T, Varendi H, Lass J, Duncan J, Nunn AJ, et al. Product Substitution as a Way Forward in Avoiding Potentially Harmful Excipients in Neonates. Pediatr. Drugs. 2016;18:221–30.